Человек как объект генетики. Методы изучения, проблемы медицинской генетики.

Тема. Человек как объект генетики. Методы изучения, проблемы медицинской Лекция 8 генетики. План 1. Человек как объект генетики. 2. Методы изучения, проблемы медицинской генетики. 3. Классические типы наследования у человека. 4. Наследственные болезни и их классификация. 1. Классические типы наследования у человека. Еще   в   древности   люди   заметили,   что   некоторые   заболевания   появляются   почти исключительно у мужчин, хотя передаются по материнской линии. Самый известный пример — гемофилия,  или   недостаточная   свертываемость   крови.   Древние   евреи   запрещали   проводить обязательное обрезание ребенку, если два его старших брата умирали от кровотечения, то есть признавали наследственный характер этого заболевания. К XII веку ученые­раввины признали, что гемофилия   поражает   мужчин,   хотя,   что   парадоксально,   передается   по   женской   линии.   Чарльз Дарвин также обратил внимание на этот особый вид наследования. В 1875 году он описал историю одной индийской семьи, в которой у 10 мужчин на протяжении четырех поколений были очень мелкие зубы, слабый волосяной покров, раннее облысение и ненормально сухая кожа. Ни у одной женщины в семье эти признаки не проявились, хотя они и передавали все эти особенности своим сыновьям. В то же время ни у одного из мужчин не родились дети с подобными признаками. Такой   характер   наследования   объясняется   различием   в   половых   хромосомах,   отчетливо наблюдаемым в кариотипе: у женщин две Х­хромосомы тогда как у мужчин одна такая хромосома и одна Y­хромосома поменьше, которая ведет себя как гомологичная Х­хромосоме при мейозе. Во всех   яйцеклетках   содержится   только   Х­хромосома,   тогда   как   в   половине   сперматозоидов находится Х­хромосома, а в другой половине — Y­хромосома. Это объясняет, почему мальчиков и девочек   рождается   примерно   поровну:   ведь   если   яйцеклетку   оплодотворит   сперматозоид   с   Х­ хромосомой, то получится женская зигота XX, а если сперматозоид с Y­xpoмосомой, то мужская зигота XY. Забавно, что пол ребенка определяют сперматозоиды, хотя до сих пор именно женщин часто   винят   в   том,   что   они   родили   ребенка   не   того   пола.   Бывало   так,   что   цари   и   короли разводились с женами, которым не удавалось родить им наследника. Однако у некоторых других животных, включая земноводных, птиц и бабочек, пол определяет яйцеклетка; у мужских особей этих   животных   две   идентичные  Z­хромосомы,   а   у   женских   особей   —   две   разные:  W­   и  Z­ хромосомы. В  Y­хромосоме   человека   содержится   мало   известных   генов.   Небольшой   участок   этой хромосомы под названием SRY определяет развитие семенников (яичек) вместо яичников; любая зигота с  Y­xpoмосомой развивается в мужской организм, а зигота без нее — в женский. Любой признак, определяемый геном на Y­хромосоме, должен передаваться от отца к сыну и проявляться в любом случае. Почти единственный подтвержденный признак такого рода — так называемые волосатые  края уха. Правда, этот признак проявляется в жизни поздно и по­разному, поэтому механизм его наследственности выяснен не совсем точно, хотя похоже, что он должен передаваться по мужской линии. Наряду   с   этим   многие   признаки   передаются   с   Х­хромосомой,   и   их   местонахождение определяется   благодаря   особому   образцу   наследования.   Хороший   пример   —   дальтонизм   по красному и зеленому цветам. Обозначим Х­хромосому с мутантным аллелем как Xd, а хромосому с нормальным   аллелем   как   ХD.   Поскольку   мутация   дальтонизма   рецессивная,   то   у   женщины, гетерозиготной по этому гену (ХdХD), зрение нормальное. Но у мужчины, получившего мутантный ген   с   единственной   Х­хромосомой   (XdY),   нет   нормального   аллеля,   потому   проявляется рецессивный аллель. Мужчина­дальтоник передает свою Хd­хромосому всем своим дочерям, и они (как   правило)   становятся   гетерозиготными  носительницами   этого  признака.  Женщина   с  равной вероятностью может передать своим сыновьям как Xd­, так и ХD­хромосому. Женщины­дальтоники 1встречаются   редко,   потому   что   они   должны   унаследовать   обе   ненормальные   хромосомы   от дальтоника­отца и от гетерозиготной матери; вероятность такого сочетания будет равна 50%. Признаки,   сцепленные   с   Х­хромосомой,   в   родословных   распознавать   легко,   потому   что женщины передают их приблизительно половине сыновей, а от отцов они передаются через дочерей внукам и проявляются через поколение. Такой характер наследования присущ нескольким сотням признакам, включая некоторые виды облысения и мышечную дистрофию Дюшенна. Один из самых известных случаев — передача по наследству гемофилии в родословной европейских монархов. Такой тип наследования носит название – рецессивное, сцепленное с полом. 2. Мутации и наследственные болезни человека. Нерасхождение хромосом Обычно   мужчины   и   женщины   имеют   хорошо   выраженный   фенотип,   определяемый   их набором хромосом половых хромосом —  XY  или  XX. Но иногда рождаются дети с необычным числом  половых хромосом, и это происходит в результате ненормального развития гамет. Два подобных синдрома названы по именам первых описавших их врачей.  Синдром Клайнфельтера проявляется у мальчиков, которые обычно высокие, с гинекомастией (развитие молочных желез по женскому типу), пониженным умственным развитием и маленькими яичками. В 1959 году Якобе и Стронг установили, что синдром Клайнфельтера связан с наличием лишней Х­хромосомы, то есть с набором хромосом XXY. Другой случай ненормального развития гамет называется синдромом Тернера и проявляется у девочек. У них нет яичников, они невысокие, с недоразвитыми вторичными половыми признаками (маленькая  грудь).  Хромосомный  набор  у  таких  девочек   —  Х0,  то  есть   одна   Х­хромосома   (0 обозначает отсутствие хромосомы). Поскольку такие женщины гемизиготны по Х­хромосоме, у них проявляется   рецессивный   фенотип,   например   дальтонизм,   обычно   свойственный   мужчинам. Рождение одного ребенка с генотипом XXY приходится приблизительно на каждые 700 рождений, а с генотипом ХО — на каждые 2500. Кроме того, на каждую 1000 рождений приходится один случай  XXX; эти девочки внешне нормальные, хотя и с некоторыми недостатками умственного развития. Рис. 1. Последствия нерасхождения Х­хромосом в ооците на первом этапе мейоза и оплодотворения сперматозоидами с хромосомами X или Y. Нерасхождение на втором этапе мейоза (не показано) может привести к еще большему увеличению числа Х­хромосом 2Как же возникают такие случаи? Непосредственная причина пока еще не известна, но ясно, что во время мейоза эти хромосомы не расходятся как следует (рис. 1).  Такое   явление   и   называется  нерасхождением   хромосом.  Оно   происходит   в   гаметах каждого   пола,   на   первом   или   втором   этапе   мейоза   или   сразу   на   двух   этапах.   В   результате нерасхождения образуются гаметы с двумя половыми хромосомами (XX,  YY,  XY) или вовсе без половой хромосомы. В редких случаях встречаются и более двух копий хромосом. (Нерасхождение аутосом   приводит   к   серьезным   врожденным   порокам).   Если   сперматозоид  XY  оплодотворяет яйцеклетку X, то образуется зигота с хромосомами XXY; сперматозоид без половых хромосом и яйцеклетка  X  дают зиготу ХО. В результате оплодотворения яйцеклетки  X  сперматозоидом  XX получается зигота XXX, а в результате оплодотворения такой яйцеклетки сперматозоидом YY — зигота XYY. Ненормальные   случаи   распределения   половых   хромосом   заставляют   задуматься,   почему ХХ­женщины  и  XY­мужчины получаются нормальными,  если  у них разное  число Х­хромосом? Должен быть какой­то механизм, который компенсирует различие и поддерживает генетическое равновесие.   В   1961   году   Мэри   Лион   и   Лайан   Рассел   независимо   друг   от   друга   предложили гипотезу,   объясняющую   компенсацию   генов,   связанных   с   Х­хромосомой.   Они   заметили,   что   у гетерозиготных женских особей часто бывает разный фенотип; гетерозиготным кошкам, например, свойственна пятнистая окраска, причем черные и желтые пятна находятся в разных местах. Лион и Рассел   предположили,   что   в   каждой   клетке   развивающегося   эмбриона   одна   из   Х­хромосом случайным образом «выключается», и во всех клетках, происходящих из этой клетки эмбриона, эта Х­хромосома   продолжает   оставаться   в   неактивном   состоянии.   Так,   у   гетерозиготной   кошки   в некоторых участках кожи должна быть выключена Х­хромосома с аллелем черного меха, поэтому на этих участках появляется желтый мех; на других участках кожи выключена Х­хромосома с аллелем желтого меха, и на них вырастает черный мех. Хотя такая схема деактивации Х­хромосом наиболее очевидна на примере окраски кошек и мышей, в действительности каждая женская особь млекопитающего сочетает в себе два типа клеток, и любая разница в аллелях Х­хромосом может привести к фенотипическому разнообразию. «Выключенные»   Х­хромосомы   сворачиваются   в   плотные   комочки,   которые   называются половыми хроматинами, или тельцами Барра, по имени открывшего их Муррея Барра; их можно увидеть в клетках нормальных женских особей. Одна из Х­хромосом остается активной, а другая сжимается, поэтому у обычной женщины тельце Барра можно обнаружить в каждой клетке, а у женщины с синдромом Тернера их нет. У женщин с лишними хромосомами их бывает два, три или даже четыре. У мужчин телец Барра обычно не бывает, но у людей с синдромом Клайнфельтера бывает одно, два и более телец Барра, в зависимости от количества лишних Х­хромосом. Мужчины XYY: «хромосома преступности» В   1956   году   Патрисия   Джейкобе   и   ее   ассистенты   опубликовали   доклад,   вызвавший длительные   споры   и   обсуждения   среди   биологов.   Изучая   кариотип   заключенных   мужского отделения   для   умственно   отсталых   при   тюремном   госпитале   в   Шотландии,   исследователи обнаружили, что у семи мужчин из 196 (3,6%) имелась одна лишняя Y­хромосома. Помимо прочих фенотипических  признаков у таких мужчин обычно бывает высокий рост — значительно  выше нормы.   Позже,   изучая   хромосомный   набор   3500   родившихся   в   госпитале   младенцев,   ученые обнаружили, что лишняя Y­хромосома встретилась только у пяти из них (0,14%). Таким образом, если люди с генотипом  XYY  составляют приблизительно 0,14% всей популяции, а заключенные госпиталя   с   таким   генотипом   составляют   3,6%,   то   напрашивается   вывод:   люди   с   такой особенностью склонны к насилию и совершению преступлений. На этом основании можно даже предположить, что  Y­хромосома содержит ген (или гены) агрессивности, которая увеличивается, если таких генов в два раза больше. Газеты тут же поспешили окрестить Y­хромосому хромосомой преступности. Те же газетчики не замедлили рассказать читателям, что лишняя  Y­хромосома имелась у известного чикагского серийного убийцы Ричарда Спека. Но на самом деле это было не так. Тем не 3менее некоторым убийцам удалось избежать наказания на том основании, что они имели генотип XYY и якобы не отвечали за свои действия. К 1974 году было зарегистрировано по меньшей мере шесть случаев, в которых обвиняемые доказывали, что они невменяемы именно на основании своего генотипа XYY. Это были дела Даниэля Югона в Париже, Лоренса Хэннела в Мельбурне, Эрнста­ Дитера   Бекка   в   Западной   Германии,   Шона   Фарли   в   Нью­Йорке;   Рэй­монда   Таннера   в   Лос­ Анджелесе и так называемое дело «Миллард против штата» в Мэриленде. Несмотря на недостаток убедительных доказательств, некоторые представители власти и даже генетики высказывали крайне тенденциозные и предвзятые заявления. Например, Кеннеди Мак­Райтер,   юрист   и   генетик,   утверждал,   будто   «вероятностный   фактор   подтверждает,   что преступники  с   хромосомами  XYY  —   крайне   опасные   личности».   Один   юридический   журнал предположил следующее: Лица с хромосомами XYY представляют постоянную угрозу, поскольку они могут в любой момент оказаться в ситуации, в которой будут не способны контролировать свое поведение. И хотя в обществе может быть много подобных ходячих «пороховых бочек», лица с хромосомами  XYY легче остальных поддаются выявлению. Сообщалось, что «один из ведущих генетиков страны» сказал: Мы   не   можем   быть   уверенными   в   том,   что   хромосомы  XYY  делают   из   человека преступника, но я лично не пригласил бы такого человека на обед. На самом деле никем и никогда не было выявлено прямой зависимости между генотипом XYY  и   склонностью   к   совершению   преступлений.   Тщательно   анализируя   данные   нескольких исследований, Эрнест Б. Хук выяснил, что доля новорожденных с хромосомами  XYY  в общей популяции   составляет   0,1%   и   при   этом   в   «специализированных   учреждениях»   (тюрьмах, психиатрических лечебницах для умственно отсталых, алкоголиков или эпилептиков) доля мужчин с генотипом XYY сотавляет 2%. Однако эти лица вовсе не демонстрировали особой склонности к агрессивности или насилию. Их наиболее частый фенотипический признак — высокий рост. У них также бывают тяжелые воспаления сальных желез, иногда отставание в умственном развитии и трудности в общении, отсюда и склонность к импульсивному поведению. Интересно, что мужчины с   синдромом   Клайнфельтера   (генотип  XXY)   тоже   отличаются   высоким   ростом   и   тоже   часто оказываются в «специализированных учреждениях» — приблизительно в пять раз чаще обычных людей. Отсюда был сделан разумный вывод: дело тут в том, что высокие подростки и юноши с необычными внешними признаками испытывают трудности в общении и, как правило, вызывают настороженное   отношение   окружающих,   а   если   и   представители   власти   воспринимают   их   как потенциально  опасных,  то общество  буквально  толкает  их  на путь, приводящий  в  тюрьму  или психиатрическую лечебницу. История с хромосомами XXY должна послужить предостережением. Обычно ученые — это консерваторы, с трудом принимающие новые теории, но в данном случае одержимость новой идеей, не   подтвержденной   солидными   доказательствами,   привела   к   опасному   убеждению,   будто существует связь между криминальным поведением и генотипом  XYY. Такого рода идеи могут нанести непоправимый вред науке. Если следовать подобной логике, то можно прийти к выводу, что если мужчин в тюрьмах больше, чем женщин, то в склонности к преступлениям виноват сам по себе генотип XY. Реальное же значение таких синдромов для генетики состоит в том, что они происходят от неразделения   хромосом   и   доказывают   связь   между   хромосомным   набором   и   фенотипом.   Если лишние   или   недостающие   хромосомы   влияют   на   выраженность   гена,   то   гены   и   в   самом   деле расположены в хромосомах. Под   электронным   микроскопом   хромосомы   человека   выглядят   как   свитые   в многочисленные петли куски толстой веревки. Каждая хромосома представляет собой длинную, непрерывную цепь ДНК, в скрученном виде окруженную особыми белками и молекулами РНК. Поначалу исследования хромосом {цитогенетика) ограничивались изучением хромосом растений и насекомых с малым числом крупных хромосом. У млекопитающих обычно бывает наоборот — 4большое   количество   небольших   хромосом.   С   1920­х   до   середины   1950­х   годов   было распространено мнение, что у человека 48 хромосом. (Когда Д. Сузуки, один из авторов этой книги,   учился   в   колледже,   ему   говорили,   что   у   кавказцев   48   хромосом,   а   мужчины   — представители   желтой   расы   имеют   хромосомный   набор   Х0   и   47   хромосом!).   Но   в   1956   году шведские ученые Трийо и Леван провели ряд исследований и обнаружили, что в самых хорошо подготовленных клетках при самых благоприятных условиях всегда наблюдается 46 хромосом. С тех   пор   общепризнанным   стало   число   46.   У   приматов   количество   хромосом   сравнимо   с количеством хромосом у человека, у макак­резусов их 42; у шимпанзе, горилл и орангутанов — 48. Для получения кариотипа раствор белых кровяных клеток обрабатывают колхицином. На четких фотографиях видны различные хромосомы, которые можно распределить по порядку. Всем хромосомам человека присвоены порядковые номера, начиная с самой длинной (рис. 2). После длины   самая   заметная   характеристика   —   положение   центромеры,   то   есть   участка,   в   котором хроматиды сцеплены между собой и к которому присоединяются  нити веретена. Хромосомы с центромерами,   расположенными   приблизительно   посередине,   называются  метацентрическими, как,   например,   первые   три   хромосомы   человека.   У  акроцентрических  хромосом   центромеры расположены ближе к одному из концов и делят их на две неравных части, или «плечи» (как, например, хромосомы с 16 по 18). Бывают также телоцентрические  хромосомы с центромерами практически   на   конце,   у   человека   таких   нет.   У   некоторых   хромосом   имеются  сателлиты, небольшие участки, присоединенные к основной хромосоме такой тонкой нитью, что ее почти не видно. Более   отчетливое   изображение   можно   получить   посредством   окрашивания.   При окрашивании   раствором   Гимза   становятся   видны   кольцевые   полосы,   или  Гимза­диски;  под действием других красителей  появляются флуоресцентные полосы. Такие процедуры помогают опознать хромосомы среди  других и выявить в них аберрации. В 1971 году на международной конференции   в   Париже   была   принята   единая   система   определения   и   обозначения   участков хромосом по их полосам Рис.   2.   Хромосомы   человека   со   стандартным   рисунком  Гимза­дисков.   Длинные   и короткие   плечи   обозначают   бу  вами  p  u  g  соответственно.   Каждое   плечо   поделено  на пронумерованные   сегменты,   определяемые   расположени­ем   Гимза­дисков.   Отсчет   сегментов начинается с центромеры. Конец длинного плеча первой хромосомы, например, обозначается как Iq44, а следующий сегмент— как Iq43 Анеуплоидия 5Богатый  источник  материала  для  исследований  хромосомных аберраций  — выкидыши  в течение первых недель развития, так как у них насчитывается в 50—100 раз больше хромосомных нарушений, чем у новорожденных. Наиболее частое нарушение — трисомия, то есть наличие одной лишней хромосомы. Среди выкидышей встречаются случаи трисомии по каждой из 23 хромосом, но моносомия, за исключением Х0, не встречается, так как это настолько тяжелое нарушение, что эмбрион   погибает   на   самой   ранней   стадии.   Плод   выживает   только   в   случае   трисомии   трех аутосомных   хромосом   —   12­й,   18­й   и   21­й;   при   этом   каждый   случай   характеризуется   своим синдромом. Самый известный случай — трисомия по 21­й хромосоме, или  синдром Дауна, при котором у ребенка развиваются характерные внешние черты, и людей с такими чертами сейчас довольно часто можно встретить в общественных местах. Обычно они страдают от замедленного умственного   развития   и   потому   становятся   пациентами   психиатрических   заведений.   Но   в последнее   время   их   все   чаще   оставляют   дома,   так   как   при   надлежащей   заботе   они   вполне самостоятельны   и   способны   к   обучению.   Как   правило,   они   добродушные,   спокойные   и   не доставляют хлопот окружающим. Нерасхождение   21­й   хромосомы   во   многом   зависит   от   возраста   матери.   Исследования показали, что среди 18­летних матерей только одна из 2500 рожает ребенка с болезнью Дауна, тогда как среди 45­летних это соотношение составляет один случай на 40—50, то есть вероятность повышается в 50 раз. В одном исследовании из 1700 случаев трисомии по 21­й хромосоме около 40% больных детей родились от матерей старше 40 лет, хотя в целом от таких матерей рождается 3,5—5% всех нормальных детей. Такая зависимость нарушения от возраста пока не нашла своего объяснения. Становится очевидным, что хромосомные аберрации — основные источники наследственных заболеваний человека. Вот почему биологи стремятся понять механизм аберраций и разработать надежные   методы   их   диагностики,   если   пока   их   невозможно   предотвратить.   Учитывая   темпы развития   хромосомного   анализа,   следует   ожидать   появления   более   совершенных   методов диагностики в ближайшем будущем. В Северной Америке уже широко применяется хромосомный анализ плода, позволяющий определить дефект на ранней стадии развития, когда беременность еще можно прервать. Во многих странах принято всех будущих матерей старше 35 лет обследовать на предмет возможных хромосомных нарушений. Дупликация и делеция Дупликации   и   делеции   больших   участков   хромосом   почти   всегда   летальны,   как   и большинство мутаций. Если плод и выживает, то он характеризуется серьезными нарушениями в развитии. Самый известный пример — утрата части короткого плеча пятой хромосомы. Младенцы, гетерозиготные по этому нарушению, демонстрируют признаки так называемого синдрома  cri­du­ chat («крик кошки»); они страдают от сильных физических и психических дефектов и постоянно издают звуки, похожие на мяуканье. Другие синдромы сопоставлены с потерями сегментов других хромосом,   в   том   числе   4­й   и   18­й.   Если   от   нарушений   в   развитии   страдают   гетерозиготы,   то гомозиготам   грозят   еще   большие   нарушения   —   вплоть   до   летального   исхода.   Среди   людей гомозиготы по таким недостаткам неизвестны, а у мушек­дрозофил они почти по всем делециям погибают. Это говорит о том, что практически любой ген играет важную роль и что для сохранения жизнеспособности необходимы две копии гена. Самые   примитивные   организмы   имеют   гораздо   меньшее   число   генов   по   сравнению   с растениями   и   животными,   и   естественно   предположить,   что   ранние   формы   жизни   имели   еще меньшее   число   генов.   Дупликации   увеличивают   количество   генетического   материала   и   потому важны для усложнения генома, так как в процессе дупликации клетка сохраняет свои обычные гены и получает одну или несколько дополнительных копий. В ходе последующих мутаций эти копии могут постепенно меняться, пока не приобретут иные функции. Произошедшая дупликация позволяет и далее увеличивать количество генов. Представим еще раз гены как последовательности букв:  6Когда спариваются две хромосомы с дупликацией, они могут образовать неравномерную   пару: И в таком случае получаются одна хромосома без дупликации и одна хромосома с тройной последовательностью  (трипликация).  Таким   образом, при  асимметричном  спаривании   хромосом генетический материал увеличивается и может накапливаться до бесконечности.  При кроссинговере в области дупликации может произойти еще одна дупликация: Инверсии Многие   из   нас   слышали   о   супругах,   которым   никак   не   удается   завести   детей   из­за прерванных беременностей и выкидышей. Это происходит, если один из партнеров гетерозиготен по   инверсии   или   транслокации.   Рассмотрим   сначала   инверсии.   Инверсии   можно   опознать   по изменившемуся   рисунку   полос.   Они   называются  перицентральными,  если   инвертированная последовательность включает центромеру, или парацентральнъши, если не содержит центромеру. Генетические последствия этих двух типов различны. Во время мейоза гомологичные хромосомы образуют пары, и при этом они выстраиваются напротив друг друга с поразительной точностью. Какие бы силы их ни удерживали, хромосомы изгибаются и поворачиваются так, чтобы встать точно напротив комплементарной последовательности. У гетерозиготного по инверсии человека, который   имеет   одну   нормальную   и   одну   инвертированную   хромосому,   две   гомологичные хромосомы образуют характерную инверсионную петлю, выравнивающую сегменты между точками инверсии: Если кроссинговер происходит внутри инверсионной петли, то получившиеся гаметы могут оказаться дефектными. При гетерозиготной парацентральной инверсии кроссинговер удерживает вместе   две   центромеры   и   оставляет   ацентрический   отрезок   без  центромеры.   В  конце  I  стадии мейоза   этот   фрагмент   теряется,   тогда   как   две   связанные   мостом   центромеры   продолжают оставаться   вместе.   В   конце  II  стадии   мейоза   обычные   хроматиды,   не   задействованные   в кроссинговере, расходятся. Мост при этом остается, и если он разрывается, то образуется ядро дефектной клетки, от которой никогда  не будет потомства. Поэтому в ядрах функциональных клеток имеются только те хроматиды, которые  не подвергались  кроссинговеру. Так инверсии выборочно устраняют хромосомы в состоянии кроссинговера. Перицентральные   инверсии   после   кроссинговера   ведут   себя   по­другому:   хроматиды могут отделиться друг от друга, но они подвергаются дупликации, и их концы повреждаются. Гаметы с такими  хроматидами  выживают   с  очень  небольшой  вероятностью.   Если   у   одного партнера имеется  большая инверсия хромосомы, которая часто подвергается кроссинговеру, то у супружеской пары  нарушения плода происходят гораздо чаще обычного или рождаются дети с наследственными дефектами. Транслокации Транслокации — частая причина наследственных нарушений, которую можно заметить в 7кариотипе. Обычно их переносят гетерозиготы, имеющие  одну  нормальную  хромосому   и  одну хромосому с транслокацией. Фенотипически такие носители нормальны, так как у них две копии гена, пусть даже одна имеет другую последовательность. При   расхождении   хромосом   образуется   некоторое   количество   ненормальных   гамет. Хромосомы  образуют пары в характерной крестообразной конфигурации,  когда гомологичные регионы расположены напротив друг друга: Второй   закон   Менделя   применим   и   здесь.   Две  пары   центромер   распределяются независимо двумя разными способами с равной вероятностью. Если к одному полюсу переходят центромеры с одной стороны креста, то образуются гаметы с дупликацией или делецией. Если же к одному полюсу переходят  центромеры с разных сторон, то образуется два вида  гамет: одни с нормальным   набором   хромосом,   другие   —   с   разными   дополняющими   друг   друга   участками транслокации. Поскольку партнерами гетерозигот по транслокации обычно бывают люди с нормальными хромосомами,   то   у   пары   с   равной   вероятностью   могут  образоваться   зиготы   четырех   типов: нормальные, нормальные с транслокацией (носитель) и два вида ненормальных (с дупликацией и делецией). Если Дупликация и делеция довольно большие, то развитие зародыша, скорее всего, прервется;   если   же  младенец  родится,  то у  него могут  быть нарушения.  Например,   синдром Дауна  может  проявиться   не  только   в   результате   нерасхождения,   но   и   из­за  транслокации. Один   из   типов   гамет   гетерозигот  слишком   дефектен,   поэтому   вероятность   распределения признаков в потомстве такова: один нормальный, один носитель, один с синдромом Дауна. Поэтому в случае обнаружения признаков транслокации генетический консультант предупреждает пару о возможных осложнениях и сообщает им о высоком риске рождения ребенка с наследственными нарушениями. 3. Наследственные болезни и их классификация. Аутосомно­доминантное наследование.  Мутантный ген связан с аутосомой и проявляется как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. В силу этого прослеживаются следующие особенности наследования: ­ передача патологий от больных родителей к детям; ­ оба пола поражаются в равных пропорциях; ­ здоровые члены семьи обычно имеют здоровое потомство; ­ отец и мать одинаково передают мутационный ген дочерям и сыновьям; ­ возможна передача болезни от отца к сыну. По   аутосомно­доминантному   типу   наследуется:   брахидактилия (короткопалость), ахондроплазия (карликовость), синдром Морфана (больные высокого роста, у них   длинные   конечности   и   пальцы,   характерные   изменения   скелета,   в   виде   сколиоза,   кифоза, искривления конечностей. Часто поражается сердце, характерным признаком является подвывих хрусталика глаза. Интеллект таких больных обычно сохранен).   полидактилия, Клинические   проявления   болезни   могут   значительно   варьировать   в   зависимости   от экспрессивности и пенетрантности гена. Экспрессивностью называется степень выраженности гена. При высокой экспрессивности 8развивается тяжелая, часто с летальным исходом, форма заболевания, при низкой – внешне человек здоров. Под пенетрантностью понимается частота проявления мутантного гена среди его носителей. Она определяется отношением числа особей, имеющих данную болезнь (признак), к числу особей, имеющих   данный   ген,   выраженным   в   %.   Например   пенетрантность   синдрома   Морфана   –   30%, отосклероза – 40%. Э и П наблюдается в широких пределах (от 1% до 100%) и сильно зависит от условий внешней среды. Аутосомно­рецессивный тип наследования нам хорошо знаком. Y    – сцепленное наследование: ­ передается только сыновьям. Гипертрихоз (наличие волос по краям ушных раковин), кожные перепонки между пальцами, развитие семенников, интенсивность роста тела, конечностей и зубов. 9