Лекция по биохимии "ОСТЕОПОРОЗ. МАРКЕРЫ ОБМЕНА КОСТНОЙ ТКАНИ"

ОСТЕОПОРОЗ  s c i t s o n g a i D   МАРКЕРЫ ОБМЕНА КОСТНОЙ  ТКАНИ Остапенко А.А. Запорожье

Остеопороз  Серьезная проблема здравоохранения  • Системное заболевание скелета, характеризующееся сниженной костной  массой, нарушением микроархитектоники костной ткани, с увеличением ее  хрупкости и наклонности к переломам • Заболеваемость остеопорозом постоянно растет из­за увеличения   s c i t s o n g a i D возрастной популяции в развитых странах Consensus Development Conference, 1993 Количество женщин с остеопорозом Million 30 20 10 0 USA Western Europe 22 24 Japan Total 26 33 31 28 1985 1990 1995 2005 Osteoporosis   Facts  &     Figures 2000 2010 Year Source:  IMS Data (1998) Возрастной риск  переломов • Женщины ~ 40­50% • Мужчины  ~ 13­22% Source: Johnell & Kanis (2004)                 Osteoporos Int, Sep 8 Протекает длительно.  Поражает большую часть  населения. Резко снижает качество жизни. Требует больших  экономических затрат

s c i t s o n g a i D ЗАВИСИМОСТЬ КОСТНОЙ МАССЫ ОТ  ВОЗРАСТА  а с с а м я а н т с о К 50 40 30 20 10 0 Формирование Повышенный обмен • Костная масса у женщин начинает снижаться раньше, чем у мужчин макс. Костн. масса Менопауза Мужчины Женщины Поздний возраст Пубертат 0 10 20 30 50 40 Возраст 60 70 80 • Мужчины имеют на 30 - 50 % большую костную массу • Мужчины реже страдают остеопорозом Source: G. Birdwood (1996), Understanding Osteoporosis and its treatment, The Parthenon Publishing Group,  ISBN 1­85070­409­0

КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТЕОПОРОЗА  (ВОЗ) Плотность костной ткани Остеопения Остеопороз  s c i t s o n g a i D –1 –2.5 SD < 2.5 SD t 0 1 2 3 Норма Остеопения (low bone mass) Остеопороз Выраженный Остеопороз Критерии измерения плотности костной ткани Плотность костной ткани (ПКТ) не более –1 SD ниже величины на пике развития костной массы у молодых здоровых женщин -1.0 to –2.5 SD ниже средней величины молодых здоровых женщин; переломов нет ПКТ > -2.5 SD ниже средней величины молодых здоровых женщин; переломов нет ПКТ > -2.5 ниже средней величины молодых здоровых женщин и наличие переломов

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТЕОПОРОЗА А. Первичный остеопороз 1. Постменопоузальный (I Тип) 2. Сенильный (II Тип) 3. Ювенильный 4. Идиопатический Б. Вторичный остеопороз  s c i t s o n g a i D 1. Связанный с  основным заболеванием (эндокринной системы,  ревматические, органов пищеварения, почек, генетические нарушения и др.)  2.  “Ятрогенный”  (вследствие  лечения  кортикостероидами,  иммунодепрессантами, тиреоидными гормонами, антацидами и др.)

данным  ВОЗ  остеопороз  Возможные осложнения остеопороза По  (после  сердечно­сосудистых  заболеваний)  заболевание  среди  ведущих  проблем  здравоохранения.  Около  33  миллионов  женщин  Западного  Мира  страдают  от  этой  патологии.  Кроме  того,  у  127  миллионов  женщин  имеет  место  низкая  костная  масса.  Менее  чем  у  50%  женщин    с  остеопорозом,  установлен диагноз и только около половины из них получают лечение.  частоте  второе  по  –   Переломы шейки бедра • требует длительного ухода • инвалидизация до 30 % • смертность до 20 % Переломы позвонков • уменьшение роста • искривление позвоночника • боли s c i t s o n g a i D Переломы костей рук • Менее критичны, чем другие переломы

Переломы при остеопорозе у женщин:  Сравнение с другими заболеваниями • Количество переломов при остеопорозе превышает количество   сердечных приступов, инсультов и рака молочной железы  s c i t s o n g a i D Ежегодные  случаи  x 1000  2000 1500 1000 500 0 1.500.000* 250 000 шейка  бедра 250 000 кисть 250 000  другие 750 000  позвонки Переломы  при остеопорозе *ежегодные случаи  во всех  возрастах  † ежегодно ­ женщины 29+  ‡ ежегодно ­ женщины 30+  § 1996 новые случаи, во всех  возрастах 513.000†  228.000‡ 184.300§ Сердечные  приступы Инсульт Рак молочной  железы Sources: Riggs BL, Melton LJ.  Bone 1995, Heart and Stroke Facts, 1996, American Heart Association, Cancer Facts & Figures, 1996,  American Cancer Society

КОСТНАЯ ТКАНЬ  Кость ­ специализированная ткань,  вместе с хрящевой тканью составляет  скелетную систему.  Обладает ремоделирующими  свойствами. s c i t s o n g a i D Выполняет 3 функции: •механическую ­ опорно­двигательный аппарат •защитную ­ каркас для внутренних органов, костного мозга •метаболическую ­ депо кальция и фосфора

Структура костной ткани • ~70% массы кости составляет неорганический материал;  остальное ­ органический • Органическая часть кости – особый тип фосфата кальция  (гидроксиапатит), состоящий из коллагена I типа (~90%) и  остеокальцина (~10%), и со следами других протеинов • Основной компонент, отвечающий за струкрурную интеграцию  кости  и выполняющий биомеханическую функцию – коллаген –  он обеспечивает эластичность (так же как железо  обеспечивает структуру жесткостью).   s c i t s o n g a i D • Christenson RH, Clin Biochem 30(8);573-93 (1997). • Pederson BJ et al, J Clin Lig Assay 21(2);118-27 (1998). • Elecsys® ß-CrossLaps Package Insert

Костное ремоделирование «Вдовий горб»  s c i t s o n g a i D Механизмы ускоренной резорбции кости  •Остеокласты создают слишком глубокие  лакуны, которые не могут быть заполнены  действием Остеобластов •Снижение функции Остеобластов – лакуны  даже нормальных размеров не заполняются •Активация слишком большого числа  единиц костного ремоделирования

РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССОВ КОСТНОГО  РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ    Покой резорбзия      реверсия            формирование Регуляция:  минерализация 1. Кальцийрегулирующие гормоны­ПТГ, кальцитонин, кальцитриол 2. Системные гормоны­половые, ГК, тироксин, СТГ, инсулин 3. Ростовые факторы    s c i t s o n g a i D покой старая кость цементирующая  линия новая кость остеоид Выститлающие костные клетки

ВАЖНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ  ВЕДЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА  s c i t s o n g a i D • Выявление пациентов высокого риска по остеопорозу • Диагностика остеопороза • Критерии начала терапии • Еффективный мониторинг терапии • Критерии осложнений остеопороза

СРЕДСТВА ДИАГНОСТИКИ  ОСТЕОПОРОЗА • Анамнез • Клиническое обследование • Приборное обследование: ­ измерение плотности костной ткани (ПКТ):  s c i t s o n g a i D (денситометрия)   ­   ­   ­  Рентген  Компьютерная томография  Ультразвук • Лабораторные тесты:• рутинные: ­ кальций ­ фосфаты ­ алкалин­фосфaтаза ­ витамин D ­ PTH • новые методы: ­ маркеры резорбции костной ткани ­ маркеры формирования костной ткани

Диагностика Остеопороза:  Плотность костной массы  • При снижении костной  массы на каждое SD от  BMD, риск перелома  удваивается                                 s c i t s o n g a i D • Двойная  рентгено­абсорбциометрия  наиболее  распространенным  методом,  из­за  низкой  радиационной  нагрузки,  приемлемой  себестоимости  и  краткого  времени  для  сканирования  пациента. Source: Marshall, Health Policy. 1996  Mar;35(3):217­28.  (DEXA)  является  • Наиболее  частые  анатомические  участки  для  оценки  риска  переломов  –  поясничные  позвонки  и  недоминирующая  проксимальная  часть  бедренной  кости.  Однако,  исследование  данных  участков  наиболее  пригодно  для  оценки  риска  переломов  именно  в  этих  местах.  А,  ‘нормальная’  BMD  позвонков не исключает низкие показатели BMD в шейке бедра.

Диагностика Остеопороза:  Плотность костной массы Возможности использования  s c i t s o n g a i D • Слабый ответ на терапию: Эффективные препараты существуют, но 50%  пациентов  прекращают  их  принимать  через  один  год  (не  комфортное  применение,  невозможность  быстро  оценить  эффективность  приема  препарата) • Низкая  эффективность  диагностики:  Оценка  плотности  костной  массы  (денситометрия  ­  BMD)  –  стандартная  диагностическая  процедура,  но  до  50%  переломов  при  остеопорозе  происходят  у  женщин,  которым  остеопороз не был установлен с использованием BMD  • Длительность  структурных  изменений:  только  через  1­2  года  после  начала терапии ее эффективность может быть подтверждена с помощью  BMD

s c i t s o n g a i D Костные маркеры Костные  биомаркеры,  являющиеся  индикаторами  костного  метаболизма,  высвобождаются из костного матрикса или клеток кости  Синтез Osteocalcin Aлкалин­ фосфатаза, костная алкалин ­фосфатаза Пропептиды­ коллагена (P1CP, P1NP) Резорбция  Остеокальцин Костный сиалопротеин Тартрат резистентная  алкалин фосфатаза Гидроксипролин Кальций (моча) Гликозид гидроксилизина Кросслинки Телопептиды кросслинков (NTx, β­CrossLaps (CTx)) ICTP Остеобласты Матрикс Остеокласты Source: adapted from Seibel MJ, Woitge HW 1999 Biochemical Markers of Bone Metabolism

В  норме  ПРИ МНОГИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КОСТНОЙ  ТКАНИ НАРУШАЕТСЯ БАЛАНС МЕЖДУ  количество  •  СИНТЕЗОМ  И  РЕЗОРБЦИЕЙ новообразованной  костной  ткани  эквивалентно  количеству  разрушенной.    •  При  остеопорозе  баланс  этих  становится  процессов  отрицательным + BM D - bone formation  s c i t s o n g a i D bone resorption

Костные маркеры при Остеопорозе Решение проблемы – Костные маркеры  • Прогноз  потери  костной  массы:  показано,  что  повышенные  уровни  костных маркеров коррелируют с потерей костной массы • Прогноз  перелома  хрупких  костей:  повышенные  уровни  костных  маркеров коррелируют с риском переломов из­за остеопороза s c i t s o n g a i D • Быстрый  мониторинг  терапии:  костные  маркеры  позволяют  быстро  (через 3 месяца) и надежно оценить эффективность терапии  и ответ на  нее  –  показано,  что  положительный  ответ  улучшает  отношение  и  отвественность пациента к лечению      Ограничения • Костные маркеры без Денситометрии не применимы для диагностики  остеопороза

АЛГОРИТМ МОНИТОРИНГА ЛЕЧЕНИЯ (По данным проф. Chesnut III)  s c i t s o n g a i D Начало лечения Исходные данные Через 3 месяца после начала лечения 1 – 2 года после начала лечения Метод ПКМ и маркеры Клинические данные Риск переломов, показания для терапии Маркеры ПКМ и маркеры Эффективность проводимой терапии Эффективность проводимой терапии

Меню костных маркеров Elecsys®  Roche Иммунохимия Костные маркеры • β­CrossLaps   • N­MID Osteocalcin • total P1NP  • PreciControl Bone   Паратгормон ­ маркер костной резорбции ­ маркер костного обмена ­ маркер костного синтеза ­ контроль PTH, β­CrossLaps, tP1NP и Osteocalcin    s c i t s o n g a i D • PTH    25­OH Vitamin D3 (Кв.4/2007)   •Vitamin D3 Половые гормоны ­ гормон, регулирующий метаболизм кальция ­ витамин, регулирующий метаболизм кальция Estradiol, Testosterone – половые гормоны, влияющие на костный метаболизм  SHBG и DHEA sulfate

 МЕНЮ КОСТНЫХ МАРКЕРОВ ROCHE  Связь между маркерами костного обмена и различными костными заболеваниями s c i t s o n g a i D • Алколин­фосфатаза (AP) не является специфичным маркером. Костную алкалин­ фосфатазу (BAP) можно заменить P1NP. Оба – маркеры синтеза кости. Source: L. Thomas, Clinical Laboratory Diagnostics (1998); 1C. Merlin, Osteoporosis (1998) and^ 2N. Hoyle personal communication

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА s c Антирезорбтивная терапия:снижает костный обмен, подавляя резорбцию больше, чем костеобразование i t Терапия анаболиками:повышает костный обмен, костеобразование стимулируется больше, чем  s резорбция Лечение снижает риск переломов на 40­50% (Vit D и Ca ~10­15%) o n g a i D Calcium & Vitamin­D  SERM's 15% 7% HRT 15% Тип средств Bis­ phosphonates Calcitonin 19% Наименование  Alendronate  Etidronate  Risedronate  Ibandronate  Bisphosphonates 44% Source: Norman Consulting (2001)  Outlook for the Osteoporosis Market to  2005. Decision resources, Inc Brand  Fosamax®  Didronel ®  Actonel® Bonviva®  производитель Наличие Merck Procter Gampl Aventis/P&G Roche/GSK да да да да Hormones Calcitonin  Teriparatide(PTH 1­34)  Miacalcic®  Forsteo®  SERM Raloxifen  Evista®  Novartis Eli Lilly  Eli Lilly  да да да

Мониторинг терапии Elecsys® tP1NP и β­CrossLaps при лечении анаболиками –  PTH / Alendronate Bisphosphonate   • tP1NP и β­CrossLaps снижаются при лечении Alendronate  • tP1NP и β­CrossLaps значительно повышаются при лечении паратгормоном (PTH) • При комбинации Alendronate + PTH сначала отмечено превышение синтеза над  резорбцией кости, но этот эффект нивелировался через 1 месяц   Заключение: комбинированная терапия не дает выигрыша s c i t s o n g a i D                                Elecsys tP1NP                                                         Elecsys β­CrossLaps                        ] % [     ы н а и д е м я и н е н е м з И ] % [   n i   ы н а и д Терапия анаболиком PTH         е м я и н е н е м з И Комбинированная терапия   Терапия Alendronate месяцы Source: Black et al. (2003), N Engl J Med.  Терапия анаболиком PTH Комбинированная терапия Терапия Alendronate месяцы

ОСТЕОКАЛЬЦИН • Малый  протеин,  5,800  Dalton,  50  аминокислотных  остатков   s c i t s o n g a i D • Основной  (3 из них ­ кальцийсвязывающие) неколлагеновый  в  Участвует  Синтезируется  на остебластах процессе  протеин  костного  матрикса минерализации • Синтез  зависит  от  витамина  К,  секреция  регулируктся  кальцитриолом • Короткий период полужизни • Для диагностики важна конфигурация фрагмента • Маркер  обмена  костной  ткани,  если  процессы  резорбции  и  костеобразования сопряжены Диагностически наиболее достоверными являются тест­системы,  измеряющие суммарную концентрацию интактного остеокальцина и  его N­MID фрагмента (например Elecsys® N­MID™ Osteocalcin).