Методическая разработка лекции "Общие положения фармацевтического анализа"

ЛЕКЦИЯ

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

ПЛАН ЛЕКЦИИ

1.      Сущность фармацевтического анализа.

2.      Критерии фармацевтического анализа

3.      Организация фармацевтического анализа в аптеке.

4.      Техника выполнения внутриаптечного экспресс-анализа. Расчеты.

5.      Фармацевтический анализ лекарственных форм.

6.      Оценка качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках

 

Сущность фармацевтического анализа

Фармацевтический анализ – это наука о химической характеристике и измерении биологически активных веществ на всех этапах производства: от контроля сырья до оценки качества полученного лекарственного вещества, изучения его стабильности, установления сроков годности и стандартизации готовой лекарственной формы.

Фармацевтический анализ имеет специфические особенности, отличающие его от других видов анализа. Эти особенности заключаются в том, что анализу подвергаются вещества различной химической природы: неорганические, элементорганические, радиоактивные, органические соединения от простых алифатических до сложных природных биологически активных веществ.

Чрезвычайно широк диапазон концентраций анализируемых веществ. Объектами фармацевтического анализа являются не только индивидуальные лекарственные вещества, но и смеси, содержащие различное число компонентов. Количество лекарственных средств с каждым годом увеличивается. Это вызывает необходимость разработки новых способов анализа.

Способы фармацевтического анализа нуждаются в систематическом совершенствовании в связи с непрерывным повышением требований к качеству лекарственных средств, причем растут требования как к степени чистоты лекарственных веществ, так и к количественному содержанию. Поэтому необходимо широкое использование не только химических, но и более чувствительных физико-химических методов для оценки качества лекарств.

Основная цель фармацевтического анализа – контроль качества лекарственных средств (установление соответствия их требованиям НТД). Объектами фармацевтического анализа являются индивидуальные лекарственные вещества синтетического, животного и растительного происхождения и сложные фармацевтические препараты (лекарственные смеси).

Лекарственная форма – сложная динамическая система. В ее состав входят лекарственные вещества, различающиеся химическим строением. Разнообразие химических и физических свойств лекарственных веществ, с одной стороны, позволяет использовать для их определения многочисленные реакции на катионы и анионы, на определенные функциональные группы и элементы структуры. С другой стороны – взаимовлияние функциональных групп лекарственных веществ при анализе их в смесях (без разделения) бывает значительным вследствие побочных или индуцированных реакций. Иногда анализ затрудняется и тем, что лекарственное вещество в смеси содержится в малом количестве, в связи с чем, для его определения невозможно применить общепринятые (например, титриметрические) методы.

К фармацевтическому анализу предъявляются следующие требования: достаточная точность, высокая чувствительность, экспрессность и затраты минимального количества препаратов и реактивов.

Чувствительность реакций обычно выражают открываемым минимумом и предельной концентрацией или предельным разбавлением.

Открываемым минимумом называется то наименьшее количество вещества, содержащееся в исследуемом растворе, которое можно обнаружить данным реактивом при определенных условиях. Открываемый минимум выражается в мг или мкг.

Под предельной концентрацией или предельным разбавлением понимают наименьшую концентрацию вещества в растворе, определенный объем которого дает еще положительный результат реакции. Например, предельная концентрация водного или спиртового раствора фенольного соединения в реакции с железа (III) хлоридом составляет 1:1000, а с диазореактивом 1:10000, поэтому реакция образования азокрасителя чаще применяется в фармацевтическом анализе.

Надежный метод анализа должен обладать удовлетворительной воспроизводимостью и правильностью. Воспроизводимость – это характеристика качества определений, отражающая близость друг к другу результатов определений одной и той же величины, полученных в разных местах, разными средствами, разными операторами (аналитиками), в разное время, но приведенных к одним и тем же условиям.

Правильность, согласно метрологической терминологии, – характеристика качества определений или измерений, отражающая близость к нулю систематической погрешности в их результатах. С другой стороны, высокая воспроизводимость не обязательно означает, что правильность метода тоже хороша. Следует помнить, что если даже приборы выдают результаты измерения с точностью до 3 или 4 десятичных знаков, правильность этих данных зависит от точности калибровки данного прибора. Таким образом, все оборудование, используемое для измерения, необходимо калибровать с помощью высококачественных стандартов. С этой целью используемая аппаратура должна периодически подвергаться поверке. Поверка – это способ признания средства измерений пригодным к применению на основании результатов контроля соответствия его метрологических характеристик (определяемых экспериментально) установленным требованиям.

Фармацевтический анализ в зависимости от поставленных задач включает различные формы контроля качества лекарств: фармакопейный анализ, постадийный контроль производства лекарственных средств, анализ лекарственных форм индивидуального изготовления, экспресс-анализ в условиях аптеки и биофармацевтический анализ.

Составной частью фармацевтического анализа является фармакопейный анализ. Он представляет собой совокупность способов исследования лекарственных препаратов и лекарственных форм, изложенных в Государственной фармакопее или другой НТД. На основании результатов, полученных при выполнении фармакопейного анализа, делается заключение о соответствии лекарственного средства требованиям ГФ или другой НТД. При отклонении от этих требований лекарство к применению не допускают.

Анализ лекарственных форм индивидуального изготовления предусматривает следующие виды контроля: письменный, опросный, органолептический, физический, химический и контроль при отпуске (согласно требований Приказа Министерства здравоохранения РФ от 26 октября 2015 г. №751н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность»).

В аптеках организованы аналитические кабинеты или аналитические столы, оснащенные необходимыми приборами, реактивами, справочной и специальной литературой. Контроль проводят провизоры-аналитики, входящие в штат крупных аптек. Провизоры-технологи, в обязанности которых также входит проверка качества лекарств, имеют оборудованное рабочее место на ассистентском столе или рядом с ним. Заведующий аптекой и его заместители руководят работой по контролю качества лекарств. Они должны владеть всеми видами внутриаптечного контроля качества, а в небольших аптеках сами выполнять функции провизора-технолога.

Для выполнения качественного и количественного анализа препаратов в условиях аптеки были разработаны приемы экспресс-анализа. Задача его – провести анализ, используя минимальное количество препарата, реактивов, времени пи достаточной точности анализа. Характерная особенность: возможность проведения анализа без изъятия изготовленного лекарства.

Биофармацевтический анализ – новое перспективное направление фармацевтической химии. Задачей его является разработка способов выделения, очистки, идентификации и количественного определения лекарственных веществ и их метаболитов в таких биологических жидкостях, как моча, слюна, кровь, плазма или сыворотка крови и др.

Особенно важно определять в биологических жидкостях концентрацию лекарственных веществ, когда они наряду с терапевтическим эффектом проявляют токсичность или недостаточно четко выраженное терапевтическое действие. Необходимо также контролировать содержание лекарственных веществ в биологических жидкостях больных, страдающих желудочно-кишечными заболеваниями и заболеваниями печени и почек. Это вызвано тем, что при таких заболеваниях изменяются процессы всасывания, нарушаются метаболические процессы, замедляется выведение лекарственного вещества из организма. Биофармацевтические исследования важны не только для более эффективного использования существующих лекарственных средств, но и для направленного поиска новых лекарственных веществ.

Критерии фармацевтического анализа

Непосредственный контроль в аптеке включает три основных направления: контроль качества лекарственных веществ, поступающих от промышленности; контроль качества очищенной воды; различные виды контроля качества лекарственных форм, изготовляемых в аптеке.

Одним из аспектов формирования гармонизированных требований к качеству лекарственных средств является внедрение валидированных методик. Валидация метода − это подтверждение обоснованности выбора метода для определения показателей и норм качества фармацевтической  продукции  по  каждому  разделу  нормативной  документации.

Правильность (точность)  аналитического метода характеризует  близость  результатов  испытаний,  полученных  данным  методом,  к  истинному значению.

При  количественном  определении  лекарственного  вещества  этот  параметр может  быть  установлена  путем  применения  аналитического метода  к анализируемому объекту с использованием стандарта известной степени чистоты или путем сравнение результатов, полученных предлагаемой аналитической методикой, с результатами, которые получены другой независимой методикой, правильность которой известна.

Воспроизводимость  аналитического метода характеризует степень совпадения результатов индивидуальных испытаний при многократном его использовании. Она выражается величиной стандартного отклонения, коэффициентом вариации и доверительным интервалом и устанавливается при количественном определении не менее 9 аликвот образца, позволяющем  статистически рассчитать эти параметры.

Воспроизводимость определяется в процессе разработки методики и характеризует надежность анализа в выбранных параметрах метода. Если измерения подвержены вариациям в условиях анализа, в методику должно быть включено соответствующее примечание.

Межлабораторная  воспроизводимость  аналитического  метода  показывает  степень  воспроизводимости результатов испытаний,  выполненных в различных лабораториях на соответствующем оборудовании, разными аналитиками в разное время.

Специфичность аналитического метода определяется его способностью достоверно определять лекарственное вещество в присутствии примесных и вспомогательных веществ.

Специфичность оценивается при валидации методов, применяемых для идентификации  лекарственных  веществ,  определения  примесей,  установления количественного содержания вещества в образце и лекарственной форме.

Специфичность методик, применяемых для каждого из этих испытаний, достигается использованием стандартных образцов и может быть дополнительно подтверждена методом добавок соответствующих количеств лекарственного вещества и/или примесей, вспомогательных веществ. В тех случаях, когда примесные соединения не идентифицированы, специфичность предлагаемой методики должна быть обоснована результатами определений другим, независимым валидным методом.

Предел  обнаружения  выражается минимальным  содержанием  анализируемого вещества в образце, которое может быть обнаружено с помощью данной  методики.  Эта  величина  характеризует  способность  аналитической методики определять концентрации вещества выше и ниже требуемого уровня. Предел обнаружения обычно выражается как концентрация анализируемого вещества (например, в процентах) в образце и используется главным образом для испытаний на чистоту.

Для неинструментальных методов предел обнаружения устанавливается визуально.  В  случае  использования  инструментальных  методов,  имеющих   фоновый  сигнал,  устанавливается минимальная  концентрация, при которой анализируемое вещество может быть достоверно обнаружено. В таких случаях  соотношение  аналитического  сигнала  анализируемой  пробы  и фона  составляет 2:1 или 3:1.

Предел количественного определения − это минимальное содержание  анализируемого вещества, которое может быть количественно определено с приемлемой точностью и воспроизводимостью. Предел количественного определения выражается как концентрация анализируемого вещества в образце (в процентах). Данный параметр характеризует методику количественного определения низких концентраций вещества в образце, например, примесей в лекарственном веществе или лекарственных формах.

Аналитическая  область  методики  в  пределах  которой  соблюдается линейная зависимость, охватывает интервал между верхним и нижним пределами анализируемого вещества (включая эти пределы), в интервале которых данная методика обеспечивает его определение с требуемыми воспроизводимостью и точностью.

Аналитическая область обычно выражается в тех же единицах, что и результаты испытаний, полученных с помощью данной методики: процентах, миллионных долях.

 Аналитическая область методики составляет:

- для количественного содержания анализируемого вещества в образце

или лекарственной форме - 80-120% от определяемой величины;

- для  показателя «однородность  дозирования  по  содержанию»  − 70-130% от определяемой величины;

- для  показателя «Растворение» - ± 20% от предела, регламентированного НТД;

- для содержания примесных продуктов − 50-120% от регламентированных норм.

Пригодность системы − это интегральная часть многих аналитических

методик,  которая показывает надежность  анализа  в  заданных  условиях  его проведения. Параметры пригодности системы обеспечивают соблюдение валидности метода в тех случаях, когда в процессе анализа возможны некоторые внутрилабораторные изменения условий анализа.

Организация фармацевтического анализа в аптеке

Фармацевт обязан владеть всеми видами внутриаптечного контроля. Впервые назначенный на должность, фармацевт-аналитик проходит обязательную стажировку в территориальной контрольно-аналитической лаборатории.

Для проведения фармацевтического анализа лекарственных средств, которые изготавливают в аптеке, выделяется специально оборудованное рабочее место. В аптеках организуются аналитические кабинеты или аналитические столы, оснащенные необходимыми приборами, реактивами, справочной и специальной литературой. Заведующий аптекой и его заместители руководят работой по контролю качества лекарств. Они должны владеть всеми видами внутриаптечного контроля качества, а в небольших аптеках сами выполнять функции провизора-аналитика.

Результаты, полученные при контроле качества лекарственных средств, регистрируются в журналах, которые хранятся в аптеке в течение года. Один раз в год отчет о работе по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеке, направляется в территориальную контрольно-аналитическую лабораторию или центр контроля качества лекарственных средств.

При осуществлении внутриаптечного контроля качества руководствуются следующими инструктивными документами:

1)  Приказ Министерства здравоохранения РФ от 26 октября 2015 г. №751н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность».

2)  Приказ МЗ РФ № 706н от 23.08.10 г. «Об утверждении правил хранения лекарственных средств»;

3)  Государственная Фармакопея;

4)  Инструкции по изготовлению и контролю качества лекарств в условиях аптеки (МЗ РФ, областные центры контроля качества лекарств).

Согласно  Приказу МЗ РФ от 26 октября 2015 г. №751н в  аптеке  предусмотрены  следующие  виды контроля:  письменный,  опросный,  органолептический,  физический, химический и контроль при отпуске.

Химический  контроль  заключается  в  определении  подлинности (качественный  анализ)  и  количественного  содержания  лекарственных средств, входящих в состав препаратов.

Для выполнения качественного и количественного анализа препаратов в условиях  аптеки  были  разработаны  приемы  экспресс–анализа.  Задача экспресс–анализа:  провести  анализ,  используя  минимальное  количество препарата,  реактивов,  времени  пи  достаточной  точности  анализа.

Характерная  особенность:  возможность  проведения  анализа  без  изъятия изготовленного лекарства.

Методы  экспресс–анализа  должны  отвечать  следующим  требованиям: точность,  чувствительность,  избирательность,  быстрота  выполнения (методы,  желательно,  должны  быть  одностадийными,  титриметрические – желательно варианты прямого титрования),  экономичность,  возможность выполнения  в  условиях  аптеки (например,  применяемые  реактивы  должны быть не токсичны; физико-химические методы применяются те, которые не требуют  сложной  аппаратуры  –  рефрактометрия,  фотоколориметрия, потенциометрия).

К реакциям, используемым для доказательства подлинности вещества, предъявляются следующие требования:

1. Реакция должна быть по возможности специфичной. Специфические реакции – это реакции, которые позволяют получить с данным реагентом характерный аналитический эффект, свойственный только для данного вещества. Однако аналитическая практика располагает небольшим числом  специфических реакций.

2. Чаще всего реакция является избирательной или селективной. Это реакции, которые, являясь групповыми, при выполнении определенных условий становятся избирательными к тому или иному веществу или структурной части. Следовательно, при поведении селективных реакций для создания условий, делающих реакцию таковой, предполагается использование одного или нескольких вспомогательных реагентов.

3. Реакция должна быть чувствительной. Под этим термином понимается наименьшее количество определяемого вещества, которое может быть обнаружено данным реактивом с учетом разведения. Этот термин близок по смыслу к понятию «предел обнаружения», который обозначает наименьшее содержание, при котором по данной методике можно обнаружить присутствие определяемого компонента с заданной доверительной вероятностью.

4. Реакция должна идти быстро и сопровождаться обязательно отчетливым аналитическим эффектом. Так как специфических реакций мало, а избирательные реакции позволяют определить, как правило, определенную структурную часть, поэтому для определения подлинности вещества используют обычно не одну, а несколько реакций, позволяющих обнаружить все структурные части лекарственного вещества, с которыми связано его фармакотерапевтическое действие. Кроме того, комплекс реакций чаще всего дает возможность получить информацию не только о природе структурных частей, но и о порядке их взаимодействия.

Для того чтобы та или иная реакция могла служить основой для титрования, она должна удовлетворять ряду требований:

1. Реакция должна проходить количественно по определенному уравнению без побочных реакций. Необходимо быть уверенным, что прибавляемый реактив расходуется исключительно на реакцию с определяемым веществом.

2. Окончание реакции следует точно фиксировать, чтобы количество реактива было эквивалентно количеству определяемого вещества. На эквивалентности реагирующих веществ основано вычисление результатов анализа.

3. Реакция должна протекать с достаточной скоростью и быть практически необратимой. Точно фиксировать точку эквивалентности при медленно идущих реакциях почти невозможно.

Техника выполнения внутриаптечного

экспресс-анализа. Расчеты

Качественный  экспресс–анализ проводят  на фильтровальной  бумаге, предметном или часовых стеклах, на фарфоровой лодочке или в тигле, при этом  расход  анализируемого  вещества  составляет  от  0,001  до  0,01  г  для порошка или от 1 до 5 капель для жидкости.

На  фильтровальной  бумаге  проводят  реакции,  в  результате  которых образуются окрашенные соединения, если при этом не требуется применение концентрированных  кислот  или  оснований.  Для  выполнения  реакций, исследуемое  вещество  набирают  пипеткой  с  оттянутым  концом  и прикасаются им к фильтровальной бумаге. Тем же методом наносят реактив в центре полученного пятна или рядом с ним. В месте контакта реагирующих веществ образуется ожидаемое окрашивание.

Реакции,  в  результате  которых  образуются  осадки  белого  цвета, выполняют  на  часовых  или  предметных  стеклах,  помещенных  на  темную поверхность.  Реакции  с  концентрированными  кислотами  и  основаниями проводят на фарфоровых лодочках.

Реакции, протекающие с выделением газообразных веществ, проводят с использованием  реактивных  бумажек  (пропитанных  ацетатом  свинца, реактивом Несслера, лакмоидом и др.).

Анализ  неорганических  лекарственных  средств  сводится  к идентификации  катионов  и  анионов.  При  анализе  органических лекарственных  средств используют  анализ по функциональным  группам,  а так же как групповые, так и специфические реакции. 

Количественный экспресс–анализ в условиях аптеки предусматривает определение содержания ингредиентов в лекарствах титриметрическими и физико-химическими методами.

Титриметрические  экспресс–методы  анализа  имеют  следующие особенности:

- используются титрованные растворы различных концентраций: 0,1 н.; 0,05 н.; 0,02 н. ; 0,01 моль/л;

- навески жидких  препаратов  для  титрования  (1-3  мл)  берут  пипетками, навески порошков – на ручных аптечных весах (0,05-0,1 г), навески мазей – на заранее тарированной пергаментной бумаге взвешивают на ручных аптечных весах с точностью 0,01 г;

 - навеску берут с таким расчетом, чтобы на титрование расходовалось 1-5 мл титрованного раствора;

- для  титрования  используют  микробюретки  с  делениями  0,02  мл  или пипетки на 2 мл, 5 мл и 10 мл с делениями 0,05 мл;

- титрование проводят в склянках на 10-20 мл.

Расчет теоретического объема титрованного раствора, который пойдет на титрование каждого компонента лекарственной формы (V_теор или V_oq) производят по формуле:

V =  ,

где а – навеска лекарственной формы, г;

b – содержание компонента по прописи, г;

Т – титр по определяемому веществу, г/мл;

Р – общая масса или объем лекарственной формы, г (мл).

Возможно использование формулы:

,

где q – содержание действующего вещества в навеске, г;

T – титр по определяемому веществу, г/мл.

Концентрацию индивидуального лекарственного вещества рассчитывают в процентах. Концентрацию ингредиента в смеси или его содержание рассчитывают в тех единицах, в каких данный ингредиент выписан в прописи.

При прямом титровании концентрацию индивидуального лекарственного вещества или ингредиентов смеси в процентах (в жидких лекарственных формах, мазях, порошках) рассчитывают по формуле:

где С_% – концентрация определяемого вещества, %;

Т – титр по определяемому веществу, г/мл;

V – объем титранта, пошедшего на титрование данного ингредиента, мл;

К – поправочный коэффициент титрованного раствора;

а – навеска анализируемого лекарственного вещества или лекарственной смеси, г.

Титр по определяемому веществу (или титриметрический фактор пересчета) – это масса анализируемого вещества (в г), взаимодействующая с

1 мл титрованного раствора. Титр рассчитывают по формуле:

где С_N – молярная концентрация титранта, моль/л;

М _экв. – молярная масса эквивалента определяемого вещества, г/моль;

Х – титрант;

У – определяемое вещество.

Титриметрический фактор пересчета – величина постоянная для данного лекарственного вещества, определяемого конкретным титриметрическим методом с известной концентрацией титрант.

Содержание ингредиентов лекарственной смеси в граммах (в жидких лекарственных формах, порошках, мазях) рассчитывают по формулам:

где С_г − масса определяемого лекарственного вещества, г;

V – объем титрованного раствора, мл;

m_лф − общая масса порошка, мази по прописи, г;

V_лф – объем лекарственной формы, мл;

К – поправочный коэффициент.

Если при анализе порошка или жидкой лекарственной формы предварительно делали разведение и для титрования использовали часть полученного разведения (А), то концентрацию определяемого вещества рассчитывают по формуле:

где В – объем мерной колбы, мл;

А – объем разведенного раствора, отобранный для титрования (аликвота), мл.

При необходимости выразить содержание анализируемого вещества в граммах, в числитель вместо цифры 100 подставляют величину общей массы (в г) или объема (в мл) лекарственной формы.

При обратном титровании (или титровании по избытку) используют два титрованных раствора. Тогда концентрацию ингредиентов в % (в жидких лекарственных формах, мазях, порошках) рассчитывают по формуле:

где V₁ – объем первого титранта, взятого в избытке, мл;

К₁ – коэффициент поправки на первый титрованный раствор;

V₂ – объем второго титранта, затраченного на титрование избытка первого титрованного раствора, мл;

К₂ – коэффициент поправки на второй титрованный раствор.

В экспресс-анализе иногда проводят контрольный (холостой) опыт при прямом и обратном способах титрования. Концентрацию определяемого вещества вычисляют с учетом контрольного опыта по формуле:

         где V_оо – объем титрованного раствора, израсходованный на титрование определяемого вещества, мл;

V_ко – объем титрованного раствора, израсходованный на титрование контрольного опыта, мл.

При заместительном титровании, т.е. титровании вещества, образующегося в результате реакции в количестве, эквивалентом определяемому компоненту, расчет ведут, как при прямом титровании, но титриметрический фактор пересчета определяют не по титруемому заместителю, а по определяемому веществу.

Фармацевтический анализ лекарственных форм

При исследовании многокомпонентных лекарственных форм необходимо всесторонне учитывать физические и химические свойства всех входящих (а не только анализируемых) ингредиентов. В этой связи различают два методологических подхода к анализу ингредиентов многокомпонентных лекарственных смесей:

1) когда лекарственные вещества, входящие в состав смеси, характеризуются сходными физическими и химическими свойствами (кислотно-основными, окислительно-восстановительными), что делает необходимым разделение смеси на составляющие компоненты в нейтральной, кислой или щелочной среде (классический аналитический метод);

2) когда лекарственные вещества, входящие в состав смеси, не обладают близкими физическими и химическими свойствами, что дает возможность их анализа без разделения смеси на составляющие компоненты.

Для разделения смесей на отдельные компоненты используют несколько принципиальных схем, в основе которых лежат различия в кислотно-основных свойствах веществ, их растворимости в воде и органических растворителях.

Анализ лекарственных смесей без разделения составляющих их ингредиентов является более предпочтительным, так как при этом сокращаются потери анализируемых веществ, уменьшаются число операций, время анализа и расход реагентов.

В связи с тем, что номенклатура фармацевтических препаратов чрезвычайно многообразна и постоянно пополняется новыми лекарственными веществами, при разработке схемы анализа и ее практическом выполнении необходимо всесторонне учитывать особенности поведения каждого ингредиента прописи лекарственной формы.

Оценка качества лекарственных средств,

изготовляемых в аптеках

Показатели качества, по которым можно установить неудовлетворительность изготовленных лекарственных средств регламентируются НТД.

Качество лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, устанавливается по комплексу показателей. Уровень качества лекарственных средств определяется в соответствии с требованиями, регламентированными ГФ, действующими приказами и инструкциями.

Для оценки качества лекарственных средств применяется два термина: «Удовлетворяет» (годная продукция) или «Не удовлетворяет» (брак) требованиям ГФ, действующих приказов и инструкций.

Уровень качества, изготовленных лекарственных средств определяется органолептическими и измерительными методами.

Неудовлетворительность их качества устанавливается по следующим показателям:

- неоднородность смешения порошков, мазей, суппозиториев;

- наличие механических включений;

- несоответствие прописи по подлинности: ошибочная замена одного лекарственного вещества другим, отсутствие прописанного или наличие непрописанного вещества; замена лекарственных средств на аналогичные по фармакологическому действию без обозначения этой замены на требовании, рецепте (копии рецепта), этикетке;

- отклонения от прописи по массе или объему: отклонения по общей массе (объему); отклонения по массе отдельных доз и их количеству; отклонения по массе навески отдельных лекарственных веществ; 

- несоответствие значений рН;

- несоответствие требованиям стерильности;

- нарушение действующих правил оформления лекарственных средств предназначенных отпуску.

Изменения в составе лекарственных форм (если необходимо), должны проводиться только с согласия врача, за исключением случаев, установленных ГФ и действующих приказов и инструкций, и должны отмечаться на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке). При отсутствии указанной отметки на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке) качество изготовления лекарственной формы оценивается как «Неудовлетворительно».

Изменения в качестве отпущенного лекарственного средства или отпуск таблеток вместо порошков также должны отмечаться на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке).