Лекция по теме: "Наследственная изменчивость. Мутации, мутагены"

1. Наследственная изменчивость. Виды наследственной изменчивости. Комбинативная изменчивость и ее источники

 Явление изменчивости обеспечивает в эволюции естественный отбор видов, для этого необходима наследуемая изменчивость, чтобы имелась возможность распространить или удалить в популяции полезные или вредные для вида изменения.

Наследственная, или генотипическая, изменчивость, в зависимости от природы клеток подразделяется на генеративную — изменения в наследственном аппарате гамет и соматическую, если изменяются в наследственном аппарате клетки тела. В генеративной и соматической изменчивости выделяют комбинативную и мутационную изменчивость.

Комбинативная изменчивость возникает вследствие случайной перекомбинации аллелей в генотипе потомков, по сравнению с родительскими генотипами.

Она обеспечивается новой комбинацией, перемешиванием у потомков генов, которые они получили от своих родителей. Сами гены при этом не изменяются, генотипы родителей и потомков различны.

Такая комбинация генов может возникать как следствие нескольких биологических процессов: случайной встречей гамет при слиянии яйцеклетки и сперматозоида, независимым расхождением хромосом в гаметы при мейозе, а также рекомбинацией генов при кроссинговере.

Комбинативная изменчивость является главным источником генетического разнообразия.

Разнообразие генотипов обеспечивает выживаемость видов в вариабельных условиях внешней среды. Неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности возникновения и течения заболевания у каждого человека.

2. Понятие о мутациях. Факторы, вызывающие мутации. 

Приспособление организмов к постоянно меняющимся условиям внешней среды обеспечивается мутационной изменчивостью, обусловленной мутацией, т. е. устойчивым изменением генетического материала, впоследствии наследственного признака. Явления, приводящие к возникновению мутаций, называются мутационным процессом. Мутации приводят к возникновению новых аллелей, что создает условия для фенотипического разнообразия человека.

Мутация — это естественное природное явление, закрепленное отбором. Такое свойство живых организмов обусловлено структурой генетического материала и многоэтапностью основных биологических процессов, в которых принимают участие факторы наследственности. В настоящее время предполагается, что каждый человек получает от родителей 2-3 новые мутации (Н.П. Бочков, 2001).

Мутации изменяют количество или структуру ДНК, которые определяются измененными генами. Они увеличивают разнообразие человеческой популяции. Мутация приводит к изменению генотипа, унаследованного клетками, происходящими от мутантной клетки в результате митоза или мейоза. Многие мутации не нарушают функциональные способности белков и являются нейтральными для жизнедеятельности организма в целом. Известно много различных, но функционально активных форм белков — гемоглобинов, антигенов тканей и т. д. Индивиды, имеющие эти нейтральные мутации, не подвергаются отбору. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Спонтанные мутации возникают без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Индуцированный мутагенез возникает при направленном воздействии внутренних или внешних факторов.

При изменениях наследственного материала имеются отклонения в функции белка. Иногда это оказывается полезным для организма, повышает его приспособляемость к окружающим условиям. Такие мутации могут наследоваться и далее распространяться, увеличивая разнообразие белков в популяции человека. Если изменение наследственного материала сопровождается патологическим нарушением функции, то это приводит либо к гибели организма, либо к развитию наследственного заболевания. Подобные мутации часто удаляются из популяции путем естественного отбора.

В некоторых случаях гетерозиготное носительство такой мутации создает определенные преимущества для организма. По влиянию на организм можно выделить: положительные мутации, обеспечивающие организму новые полезные свойства; нейтральные мутации, не влияющие существенным образом на процессы жизнедеятельности; полулетальные мутации, значительно снижающие жизнеспособность организма, и летальные. Например, некоторые изменения структуры гена могут приводить к повышению устойчивости к действию какой-либо инфекции. Впервые это было показано для гетерозиготных носителей мутации гена, который в гомозиготном состоянии приводит к развитию тяжелого заболевания крови — серповидно-клеточной анемии. Эти люди оказались устойчивыми к малярии, т. е. к действию малярийного плазмодия. Серповидно-клеточная анемия чаще всего выявляется у жителей Средиземноморья. Там же достаточно большое количество людей — гетерозиготных носителей гена этого заболевания. В этом же регионе обычно обнаруживается малярийный плазмодий.

Изучение распределения отдельных мутаций в разных популяциях дает возможность определить причины возникновения этих изменений наследственного материала. Например, если мутация выявляется у единичных больных, то она с наибольшей вероятностью является результатом естественного процесса. Если у представителей одной популяции увеличивается частота различных мутаций, то это может быть следствием воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды. Распространение какой-либо одной мутации в изолированной от других популяции указывает на множество родственных браков среди людей этой группы. Высокая частота какой-либо мутации в нескольких популяциях, проживающих в одинаковых природных условиях, дает основание предположить наличие определенных преимуществ гетерозиготных носителей для сохранения их жизни.

Мутационный процесс вызывается различными факторами. На протяжении всего времени существования человека его среда обитания постоянно меняется. XX в. охарактеризовался возрастанием объема ранее присутствовавших и возникновением новых токсических факторов, которые способны вызывать мутации. Развитие промышленности, сельского хозяйства, транспорта привело к значительному увеличению количества неблагоприятных факторов, которые влияют на человека в течение его жизни (загазованность городов выбросами промышленных отходов в атмосферу, повышение радиационного фона и др.). Такие факторы называются мутагенными.

Мутагенный эффект какого-либо воздействия обычно оценивается на основании экспериментальных исследований на животных. Но полученные таким образом результаты не могут полностью соответствовать особенностям человеческого организма. Мутагенный фактор для человека можно определить, изучая частоту невынашивания беременности, мертво- рождений, детской смертности, наследственных заболеваний и опухолей. Такой подход основан на результатах научных исследований, которые доказали, что значительная часть неблагоприятных исходов беременностей, детской смертности и злокачественных новообразований обусловлена мутациями.

Различают физические, химические и биологические мутагенные факторы. Их обозначают как мутагены (от лат. muta- tio + genos — происхождение)

К физическим мутагенам относятся: ионизирующее гамма- излучение, радиоактивное, лазерное, ультрафиолетовое и рентген-излучение, чрезмерно высокая или низкая температура.

К химическим мутагенам относятся: сильные окислители и восстановители-нитраты, пестициды, продукты переработки нефти, табачные изделия, многие пищевые добавки, лекарственные препараты, органические растворители. Этилени- миновые соединения, эфиры метилсульфоновых кислот обладают самым сильным мутагенным свойством. Изменение наследственных структур могут вызывать кислоты, спирты, соли, циклические соединения, тяжелые металлы. Химические мутагены могут нарушать деление клеток, приводя к изменению состава или структуры хромосом, а также вызывать изменения генов. В результате такого воздействия клетка может либо погибнуть, либо возникнет мутация.

Биологическими мутагенами являются некоторые вирусы (грипп, корь, СПИД, краснуха, клещевой энцефалит и т. д.), продукты обмена веществ и антигены некоторых микробов и паразитов. Около 20 видов вирусов вызывают мутации у разных видов живых организмов. Мутагенными свойствами обладают также некоторые вакцины, сыворотки, гормоны.

3. Мутационная теория.

Представление о мутациях достаточно полно сформулировал голландский ботаник Хуго де Фриз (рис. 6).

Эти положения сейчас называются мутационной теорий де Фриза, она состоит из следующих тезисов:

Мутация – это дискретное изменение наследственного материала.

Мутация – это редкое событие. Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа исследованных особей.

Мутации устойчиво передаются из поколения в поколение.

Мутации возникают ненаправленно (спонтанно) и, в отличие от модификаций, не образуют непрерывных рядов изменчивости.

4.  Классификация мутаций. 

Существует несколько классификаций мутаций по различным критериям. Мёллер предложил делить мутации по характеру изменения функционирования гена на гипоморфные (измененные аллели действуют в том же направлении, что и аллели дикого типа; синтезируется лишь меньше белкового продукта), аморфные (мутация выглядит, как полная потеря функции гена, например, мутация white у Drosophila), антиморфные (мутантный признак изменяется, например, окраска зерна кукурузы меняется с пурпурной на бурую) и неоморфные.

В современной учебной литературе используется и более формальная классификация, основанная на характере изменения структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом. В рамках этой классификации различают следующие виды мутаций:

геномные;

хромосомные;

генные.

Геномные: — полиплоидизация (образование организмов или клеток, геном которых представлен более чем двумя (3n, 4n, 6n и т. д.) наборами хромосом) и анеуплоидия (гетероплоидия) — изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору (см. Инге-Вечтомов, 1989). В зависимости от происхождения хромосомных наборов среди полиплоидов различают аллополиплоидов, у которых имеются наборы хромосом, полученные при гибридизации от разных видов, и аутополиплоидов, у которых происходит увеличение числа наборов хромосом собственного генома, кратное n.

При хромосомных мутациях происходят крупные перестройки структуры отдельных хромосом. В этом случае наблюдаются потеря (делеция) или удвоение части (дупликация) генетического материала одной или нескольких хромосом, изменение ориентации сегментов хромосом в отдельных хромосомах (инверсия), а также перенос части генетического материала с одной хромосомы на другую (транслокация) (крайний случай — объединение целых хромосом, так называемая робертсоновская транслокация, которая является переходным вариантом от хромосомной мутации к геномной).

На генном уровне изменения первичной структуры ДНК генов под действием мутаций менее значительны, чем при хромосомных мутациях, однако генные мутации встречаются более часто. В результате генных мутаций происходят замены, делеции и вставки одного или нескольких нуклеотидов, транслокации, дупликации и инверсии различных частей гена. В том случае, когда под действием мутации изменяется лишь один нуклеотид, говорят о точечных мутациях.

Точечная мутация, или единственная замена оснований, — тип мутации в ДНК или РНК, для которой характерна замена одного азотистого основания другим. Термин также применяется и в отношении парных замен нуклеотидов. Термин точечная мутация включает так же инсерции и делеции одного или нескольких нуклеотидов. Выделяют несколько типов точечных мутаций.

Точечные мутации замены оснований. Поскольку в состав ДНК входят азотистые основания только двух типов — пурины и пиримидины, все точечные мутации с заменой оснований разделяют на два класса: транзиции и трансверсии^[11][12]. Транзиция — это мутация замены оснований, когда одно пуриновое основание замещается на другое пуриновое основание (аденин на гуанин или наоборот), либо пиримидиновое основание на другое пиримидиновое основание (тимин на цитозин или наоборот. Трансверсия — это мутация замены оснований, когда одно пуриновое основание замещается на пиримидиновое основание или наоборот). Транзиции происходят чаще, чем трансверсии.

Точечные мутации сдвига рамки чтения. Они делятся на делеции и инсерции^[13][14]. Делеции — это мутация сдвига рамки чтения, когда в молекуле ДНК выпадает один или несколько нуклеотидов. Инсерция — это мутация сдвига рамки чтения, когда в молекулу ДНК встраивается один или несколько нуклеотидов.

Встречаются также сложные мутации. Это такие изменения ДНК, когда один её участок заменяется участком другой длины и другого нуклеотидного состава^[15].

Точечные мутации могут появляться напротив таких повреждений молекулы ДНК, которые способны останавливать синтез ДНК. Например, напротив циклобутановых пиримидиновых димеров. Такие мутации называются мишенными мутациями (от слова «мишень»)^[5]. Циклобутановые пиримидиновые димеры вызывают как мишенные мутации замены оснований [6 9], так и мишенные мутации сдвига рамки^[16].

Иногда точечные мутации образуются на, так называемых, неповрежденных участках ДНК, часто в небольшой окрестности от фотодимеров. Такие мутации называются немишенными мутациями замены оснований или немишенными мутациями сдвига рамки^[17].

Точечные мутации образуются не всегда сразу же после воздействия мутагена. Иногда они появляются после десятков циклов репликаций. Это явление носит название задерживающихся мутаций^[18]. При нестабильности генома, главной причине образования злокачественных опухолей, резко возрастает количество немишенных и задерживающихся мутаций^[19].

Возможны четыре генетических последствия точковых мутаций: 1) сохранение смысла кодона из-за вырожденности генетического кода (синонимическая замена нуклеотида), 2) изменение смысла кодона, приводящее к замене аминокислоты в соответствующем месте полипептидной цепи (миссенс-мутация), 3) образование бессмысленного кодона с преждевременной терминацией (нонсенс-мутация). В генетическом коде имеются три бессмысленных кодона: амбер — UAG, охр — UAA и опал — UGA (в соответствии с этим получают название и мутации, приводящие к образованию бессмысленных триплетов — например амбер-мутация), 4) обратная замена (стоп-кодона на смысловой кодон).

По влиянию на экспрессию генов мутации разделяют на две категории: мутации типа замен пар оснований и типа сдвига рамки считывания (frameshift). Последние представляют собой делеции или вставки нуклеотидов, число которых не кратно трём, что связано с триплетностью генетического кода.

Первичную мутацию иногда называют прямой мутацией, а мутацию, восстанавливающую исходную структуру гена, — обратной мутацией, или реверсией. Возврат к исходному фенотипу у мутантного организма вследствие восстановления функции мутантного гена нередко происходит не за счет истинной реверсии, а вследствие мутации в другой части того же самого гена или даже другого неаллельного гена. В этом случае возвратную мутацию называют супрессорной. Генетические механизмы, благодаря которым происходит супрессия мутантного фенотипа, весьма разнообразны.

Почковые мутации (спорты) — стойкие соматические мутации, происходящие в клетках точек роста растений. Приводят к клоновой изменчивости^[20]. При вегетативном размножении сохраняются. Многие сорта культурных растений являются почковыми мутантами

5. Мутагенез и его виды.

Мутагенез (мутационный процесс)

Мутационный процесс - процесс возникновения, формирования и реализации наследственных нарушений. Основой мутационного процесса являются мутации. Мутации происходят как в естественной среде обитания организмов, так и в условиях направленного воздействия мутагенами. В зависимости от этого различают спонтанный и индуцированный мутагенез.

Спонтанный мутагенез - это самопроизвольный процесс возникновения мутаций под влиянием естественных факторов среды. Существует несколько гипотез относительно генеза спонтанных мутаций: естественная радиация, наличие генов-мутаторов, определенное соотношение мутагенов и антимутагенов и др.По современным данным мутации возникают при нарушении процесса репликации и репарации ДНК.

Спонтанный мутационный процесс характеризуется определенной интенсивностью (частотой генных, хромосомных и геномных мутаций), непрерывностью, ненаправленностью, отсутствием специфичности; он является одной из биологических характеристик вида (стабильность генотипа) и протекает постоянно. Частота спонтанных мутаций подвергается генному контролю (ферменты репарации) и параллельно влиянию естественного отбора (появление новых мутаций уравновешивается их элиминацией). Познание закономерностей спонтанного мутагенеза, причин его возникновения необходимо для создания специальных методов слежения за мутациями, чтобы контролировать их количество у человека.

Индуцированный мутагенез - возникновение мутаций под влиянием направленных специальных факторов внешней среды - мутагенов.

Способностью индуцировать мутации обладают различные мутагены физической, химической и биологической природы, которые вызывают соответственно радиационный, химический и биологический мутагенез.

Физические мутагены: ионизирующее излучение, ультрафиолет, температура и др. Ионизирующая радиация оказывает непосредственное действие на гены (разрыв водородных связей ДНК, изменение нуклеотидов), хромосомы (хромосомные аберрации) и геномы (изменение числа и наборов хромосом). Эффект радиации сводится к ионизации и образованию свободных радикалов. Разные формы живых организмов характеризуются различной чувствительностью к радиации.

Химические мутагены (лекарственные препараты, никотин, алкоголь, гербициды, пестициды, кислоты, соли и др.) вызывают генные, реже хромосомные мутации. Мутагенный эффект больше у тех соединений, которые способны взаимодействовать с ДНК в период репликации.

Биологические мутагены (вирусы, живые вакцины и др.) вызывают генные мутации и хромосомные перестройки. Мутагенный эффект избирателен в отношении отдельных генов.

При оценке индуцированных мутаций учитывают индивидуальный и популяционный прогноз. Все виды мутагенеза опасны при вовлечении больших популяций людей.

Для защиты живых организмов от поражающего действия мутагенов используются антимутагены, организуется комплексная система генетического мониторинга и химического скрининга.

Репарация генетического материала

ДНК отличается высокой стабильностью, которая поддерживается особой ферментативной системой, находящейся под генетическим контролем, она же принимает участие и в репарации. Многие повреждения ДНК, которые могли бы реализоваться в виде мутаций при действии сильных мутагенов, исправляются репаративными системами.

Генетические различия в активности репарирующих ферментов определяют разную продолжительность жизни и устойчивость организмов к действию мутагенов и канцерогенов. У человека некоторые болезни (прогерия) связаны с нарушением процесса репликации и репарации ДНК. Моделью для изучения генетических механизмов репарации является заболевание –пигментная ксеродерма. Известно, что 90% мутагенов являются и канцерогенами. Существует несколько теоретических концепций (теорий) канцерогенеза: мутационная, вирусно-генетическая, концепция онкогена и др.

Скачано с www.znanio.ru