химия

Лекция 10

Поиск информации о химических соединениях в сети Интернет

Ориентироваться и искать в огромном объёме информации одно соединение не так легко как может показаться на первый взгляд.

Несмотря на рекомендации IUPAC, имеет место неприемлемое для практики  разнообразие используемых названий для одного итого же вещества. Примером может послужить множество названий такого соединение как Этанол (этиловый спирт): Ethyl alcohol; Alcohol; Alcohol anhydrous; Algrain; Anhydrol; Denatured ethanol; Ethyl hydrate; Ethyl hydroxide; Jaysol; Jaysol S; Methylcarbinol; SD Alchol 23-hydrogen; Tecsol; C2H5OH; Absolute ethanol; Cologne spirit; Fermentation alcohol; Grain alcohol; Molasses alcohol; Potato alcohol; Aethanol; Aethylalkohol; Alcohol, dehydrated; Alcool ethylique; Alcool etilico; Alkohol; Cologne spirits; Denatured alcohol CD-10; Denatured alcohol CD-5; Denatured alcohol CD-5a; Denatured alcohol SD-1; Denatured alcohol SD-13a; Denatured alcohol SD-17; Denatured alcohol SD-23a; Denatured alcohol SD-28; Denatured alcohol SD-3a; Denatured alcohol SD-30; Denatured alcohol SD-39b; Etanolo; Ethyl alc; Etylowy alkohol; EtOH; NCI-C03134; Spirits of wine; Spirt; Alkoholu etylowego; Ethyl alcohol anhydrous; SD alcohol 23-hydrogen; UN 1170; Tecsol C; Alcare Hand Degermer; Absolute alcohol; Denatured alcohol; Ethanol, silent spirit; Ethylol; Punctilious ethyl alcohol.

Проблема однозначного кодирования структуры молекулы в виде последовательности символов или иной машиночитаемой форме имеет фундаментальное значение для химии, но несмотря на множество предложенных номенклатур и классификаторов она еще далека от удовлетворительного  решения.

Химическая номенклатура

Химическая номенклатура является совокупностью названий индивидуальных веществ (неорганических и органических соединений), их групп и классов, а также правил составления этих названий.

Для обозначения органических соединений, число которых несопоставимо велико по сравнению с неорганическими, использовались разные номенклатуры. Первоначально органические соединения получали тривиальные названия, позже появилась рациональная (в начале 19 в.), затем Женевская (в конце 19 в.) номенклатура – первый вариант применения заместительных названий веществ. Принципы заместительной номенклатуры получили развитие  сначала в так называемых Льежских правилах (1930), далее в современной номенклатуре, разрабатываемой международной комиссией по номенклатуре органических соединений Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) (IUPAC).

Правила ИЮПАК опубликованы в дополнительном (шестом) томе «Справочника химика» (М., Химия, 1968) и в книге «Номенклатурные правила ИЮПАК по химии» (Органическая химия. М., ВИНИТИ, 1979. Т. 2). Самые последние данные об изменениях в номенклатуре были опубликованы в «Nomenclature of organic chemistry» (Sect. A. — H., Oxford, Pergamon Press, 1979); Кан Р., Дермер О. «Введение в химическую номенклатуру» (М., Химия, 1983).

Для составления и расшифровки названий необходимо пользоваться общепринятыми правилами, однако номенклатура не может существовать вне национального языка, поэтому каждой стране было предоставлено право приспосабливать правила к особенностям своего языка. Отчасти это сделано и для названий на русском языке. Таким образом,  при чтении научной литературы могут встречаться несколько различающиеся по форме названия одного и того же вещества, например, при пользовании алфавитным признаком, который существенно отличает русский текст от английского, или при расстановке цифр.

Зная и умея составлять названия химических веществ, исходя из их молекулярной структуры, возможно осуществить их поиск в сети Интернет. Большинство специализированных сервисов понимают запрос только на английском языке. Основной причиной малой пригодности использования даже номенклатуры ИЮПАК является неоднозначность  названия  вещества, а значит и обратное построение структурной формулы вещества из названия может происходить по-разному. Для быстрого и краткого поиска часто применяемых в различных отраслях науки и промышленности веществ, возможно использование различных номенклатур.

Классификаторы химических соединений

Химическая реферативная служба (http://www.cas.org/), Chemical Abstracts Service, (CAS) — подразделение Американского химического общества (American Chemical Society), издающее реферативный журнал Chemical Abstracts (издаётся с 1907 года), публикующий рефераты научной литературы по химии и смежным темам.

Химическая реферативная служба также поддерживает реестр CAS, всеобъемлющую базу данных по химическим соединениям. Каждое соединение получает уникальный номер, и в настоящее время регистрационный номер CAS часто используется для однозначной идентификации химического соединения. Кроме индекса, каждое вещество также получает уникальное название, как правило, сконструированное по жёстким правилам номенклатуры химической реферативной службы. Для облегчения поиска схожих соединений наиболее важные функциональные группы стоят в названии на первом месте, затем идут их модификации; существуют и другие отличия между названиями соединений по номенклатуре CAS и номенклатуре ИЮПАК.

Многочисленные базы данных от CAS являются проприетарными и обычно продаются университетским библиотекам, деловым кругам. В их числе известные SciFinder и SciFinder Scholar, STN и её варианты.

RTECS (http://www.cdc.gov/niosh/rtecs/default.html) - Регистр токсических эффектов химических соединений — в этой база данных собрана информация по токсичности веществ, основанная на открытой научной литературе. До 2001 года поддерживалась Национальным Институтом Профессиональной Безопасности и Здоровья (NIOSH, США) и находилась в свободном доступе. В настоящее время поддерживается частной компанией Symyx Technologies, и является платным ресурсом.

В базе имеется 6 видов информации о токсичности веществ: первичное воздействие, мутагенное воздействие, влияние на репродуктивную функцию, онкогенное воздействие, сильная токсичность, другие виды токсичности.

Приводятся некоторые численные данные о токсичности, такие как доза 50 % летальности (LD₅₀), концентрация 50 % летальности (LC₅₀), минимальная опубликованная токсичная доза, минимальная опубликованная токсичная концентрация, а также подопытные животные и методика измерения. Для всех данных приводятся библиографические источники.

Номер UN или UN-идентификатор (Номер ООН) — набор четырёхзначных чисел, позволяющих определить опасность вещества или изделия (такого, например, как взрывчатое вещество, легковоспламеняющаяся жидкость, токсичное вещество и др.) в рамках международных перевозок. Некоторые опасные вещества имеют свои UN-номера (например, акриламид имеет номер UN2074), а иногда и группы химических веществ или продуктов с аналогичными свойствами получают общее UN-число. Химическое вещество в твёрдом состоянии может получить различные UN-номера; если оно в жидкой фазе, то его опасные свойства существенно различаются от твёрдого; вещества с различными уровнями чистоты (или концентрациями в растворе) также могут получать различные номера UN.

UN-номера в диапазоне от UN0001 до UN3500 назначаются экспертами Комитета Организации Объединенных Наций по перевозке опасных грузов. Они публикуются в этом качестве в части «Рекомендации по перевозке опасных грузов», также известной как «Оранжевая книга». Эти рекомендации принимаются нормативными организациями, ответственными за различные виды транспорта.

Шифр КФ (EC number) - Классификация ферментов (каталитически активных белков) или код фермента — это классификационный номер фермента по международной иерархической классификации. Принятая система классифицирует ферменты по группам и индексирует индивидуальные ферменты, что важно для стандартизации исследований. Схема номенклатуры ферментов была впервые разработана в 1955 году, когда Международный конгресс биохимии в Брюсселе учредил Комиссию по ферментам (Enzyme Commission). Первая версия номенклатуры появилась в 1961 году и включала около 900 ферментов, в версии 1978 года было более 2000 ферментов. Версия 1995 года содержит более 3500 ферментов.

Классификация ферментов учитывает реакционную и субстратную специфичности ферментов, а не их белковую структуру. Шифр КФ определяет химическую реакцию, катализируемую ферментом. По этой причине аналогичные ферменты (иногда десятки) из различных организмов имеют один КФ, несмотря на структурные различия.

Иногда различные ферменты одного организма имеют один КФ. Например, панкреатическая липаза и печёночная липаза принадлежат обе к КФ 3.1.1.3 благодаря катализированию одной химической реакции (гидролиз эфирной связи в триглицериде), хотя первый фермент является ферментом пищеварения и работает в кишечнике, а второй относится к ферментам обмена липопротеинов в крови.

Существует база данных UniProt, которая идентифицирует каждый белок по его первичной последовательности. Обе базы данных дополняют друг друга.

Каждый классификационный номер содержит сокращение КФ и последовательность из четырёх чисел, разделённых точкой, и составляется по определенному принципу. Каждое последующее число   всё более и более уточняет классификационное положение фермента. 

Класс является кодом первого уровня (первое число, принимает значения от 1 до 6) указывает номер одного из шести главных классов ферментов.

Подкласс, код второго уровня (второе число) означает подкласс, характеризующий основные виды субстратов, участвующих в данном типе химических реакций. Например, у трансфераз вторая цифра указывает на природу той группы, которая подвергается переносу, у гидролаз — на тип гидролизуемой связи и т. д.

Под-подкласс, код третьего уровня (третье число) определяет более частные подгруппы (под-подклассы), отличающиеся природой химических соединений доноров или акцепторов, участвующих в данной подгруппе реакций. У лиаз, например,  эта цифра уточняет тип отщепляемой группы и т. д. Первые 3 числа шифра точно определяют тип фермента.

Код четвертого уровня. Все ферменты, относящиеся к данному под-подклассу, получают свой порядковый номер (четвёртое число в шифре).

Например, глюкозоксидазе присвоен шифр КФ 1.1.3.4, что означает:

КФ 1 — Оксидоредуктазы

КФ 1.1 — Алкогольоксидоредуктазы

КФ 1.1.3 — Оксидоредуктазы, окисляющие группу CH-OH и восстанавливающие кислород.

КФ 1.1.3.4 — Оксидоредуктазы, окисляющие глюкозу в присутствии кислорода. Всего известно 3 глюкозоксидазы из разных организмов.

СAS registry number

СAS registry number (CAS number, CAS RN, CAS #) — уникальный численный идентификатор химических соединений, полимеров, биологических последовательностей нуклеотидов или аминокислот, смесей и сплавов, внесённых в реестр Chemical Abstracts Service. Номер CAS записывается в виде трёх арабских чисел, разделённых дефисами.

Химическая реферативная служба (англ. Chemical Abstracts Service) - подразделение Американского химического общества - присваивает этот идентификатор всем веществам, когда-либо упомянутым в литературе. Уникальный идентификатор предназначен для большего удобства поиска упоминаний в литературе за счёт устранения проблемы возможного различного наименования одного и того же вещества. В настоящее время практически все химические базы данных имеют поиск по регистрационному номеру CAS.

CAS собственно поддерживает и продаёт базу данных химических веществ, реестр CAS (англ. CAS registry). На 25 сентября 2011 года в этом реестре содержалось 63173628 веществ, а на 22 февраля 2012 года содержалось 63554302, т.о. в неделю добавляется примерно 16 тыс. новых соединений. Актуальный размер базы можно посмотреть по ссылке: http://www.cas.org/cgi-bin/cas/regreport.pl

Регистрационный номер CAS представляет собой последовательность цифр, разделённую знаками дефиса на три секции; первая часть может содержать до 7 цифр, вторая содержит две цифры, третья состоит из одной цифры и выполняет функцию контрольного символа. Номера назначаются в возрастающем порядке и не имеют заранее определённого значения. Контрольная сумма вычисляется путём сложения последней цифры номера, умноженной на 1, второй справа цифры, умноженной на 2, третьей, умноженной на три и так далее до первой слева цифры, завершаясь вычислением остатка от деления на 10. Например, регистрационный номер CAS для воды 7732-18-5. Контрольная сумма вычисляется так: 8×1 + 1×2 + 2×3 + 3×4 + 7×5 + 7×6 = 105; 105 mod 10 = 5.

Отдельные изомеры молекул также получают собственный номер CAS. Например, D-глюкоза имеет номер 50-99-7, L-глюкоза обозначается 921-60-8; α-D-глюкоза — 26655-34-5 и т. д.

Иногда единственный номер CAS назначается целому отдельному классу: группа алкогольдегидрогеназ имеет номер 9031-72-5.

Примером, когда номер определён для смеси, является горчичное масло (8007-40-7) — по этому номеру сразу можно понять, что имеется в виду не жирное горчичное масло, а именно натуральное эфирное масло горчицы — состоящее, однако, почти из чистого аллилтиоизоцианата — CAS 57-06-7. При использовании номеров CAS для поиска по базам данных, в запрос полезно бывает включать также и номера близкородственных соединений. 

Долгое время коды CASRN выполняли функции неофициальных стандартных идентификаторов химических веществ. Их можно встретить в научных статьях, технических спецификациях, каталогах реактивов: Поскольку коды CASRN интенсивно используются в химической литературе, их применяют в качестве поисковых терминов в информационном поиске, и не только в специализированных базах данных.

Существенным недостатком CAS номера, является отсутствие какой-либо химической информации в нём, что во многих случаях затрудняет его использование в качестве кода/указателя для обращения к информации.

Для поиска CAS номеров соединений по названию, формуле или строению, а также обратной задачи, существует множество бесплатных ресурсов: PubChem, NIH ChemIDplus, NIST Chemistry WebBook, NCI/CADD Chemical Identifier Resolver, NCI/CADD Database Browser, Chemfinder, European chemical Substances Information System (ESIS) — useful for finding EC#, Landolt-Börnstein Substance / Property Index и др.

SMILES, SMART, IUPAC International Chemical Identifier

SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry Specification, англ. спецификация упрощенного представления молекул в строке ввода) — система правил (спецификация) однозначного описания состава и структуры молекулы химического вещества с использованием строки символов ASCII. Название в английском языке является омонимом к слову smiles (улыбки), однако пишется только заглавными буквами. В русском языке однозначного аналога не имеет, рекомендуется употребление на языке оригинала. Произносится: смайлз.

Строка символов, составленная по правилам SMILES, может быть преобразована многими молекулярными редакторами в двумерную или трёхмерную структурную формулу молекулы.

Первоначальный вариант спецификации SMILES был разработан Артуром Вейнингером (Arthur Weininger) и Дэвидом Вейнингером (David Weininger) в конце 1980-х. В дальнейшем стандарт был модифицирован и расширен; наиболее активное участие в этой работе приняла компания Daylight Chemical Information Systems, Inc..

Среди остальных линейных нотаций стоит выделить нотацию Висвессера (WLN), SMARTS, ROSDAL и Sybyl Line Notation (Tripos Inc.). Недавно IUPAC предложил InChI в качестве стандарта для линейного представления формул. SMILES имеет преимущества перед InChI, в частности, лучшее восприятие формул человеком, а также более простая программная поддержка в связи с наличием обширной теоретической базы — теории графов.

Стадии кодирования структуры 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid

Алгоритм генерации номера SMILES включает в себя две стадии: 1) кодирование разорванных колец 2) описание ответвлений от основной структуры.

Варианты спецификации SMILES. В изначальной спецификации SMILES отсутствуют правила, касающиеся способа построения записи и способа различения пространственных изомеров молекул. Для решения этих проблем были разработаны расширения стандарта:

«Каноническая SMILES» (Canonical SMILES) — версия спецификации, включающая правила канонизации, позволяющие записать формулу молекулы любого вещества однозначным образом. Эти правила касаются выбора первого атома в записи, направления обхода циклов, выбора направления основной цепи при разветвлениях. Поскольку в разных пакетах молекулярного моделирования используются различные алгоритмы канонизации SMILES, вследствие чего могут получаться разные записи одной и той же молекулы, понятие «каноническая SMILES» не является абсолютным. Данная версия стандарта обычно применяется для индексирования и проверки уникальности молекул в базах данных.

«Изомерическая SMILES» (Isomeric SMILES) — версия спецификации, позволяющая включать в запись данные об изотопном составе, конфигурации асимметрических атомов углерода и двойных связей. Особенность этой версии по сравнению с официальной номенклатурой ИЮПАК в том, что изомерическая SMILES позволяет хранить информацию о молекулах, для которых известны конфигурации лишь некоторых хиральных центров или двойных связей.

Определение в терминах теории графов. В терминах теории графов SMILES представляет собой строку, полученную путём вывода символов вершин молекулярного графа в порядке, соответствующем их обходу в глубину. Первоначальная обработка графа включает в себя удаление атомов водорода и разбивку циклов таким образом, чтобы получившийся граф представлял собой «остовный лес». Местам разбиения графа ставятся в соответствие числа, показывающие наличие связи в исходной молекуле. Для указания точек ветвления молекулы используются скобки.

Рассмотрим основные правила и принципы построения SMILES:

Атомы. Атомы обозначаются символами химических элементов в квадратных скобках, например, золото обозначается как [Au]. Для элементов-органогенов (B, C, N, O, P, S, F, Cl, Br, I) скобки могут быть опущены. В этом случае атомы водорода можно не указывать в явном виде, если их число соответствует наименьшей нормальной валентности в соответствии с явно заданными связями. Атомы в составе ароматических циклов обычно записываются строчными буквами вместо прописных, хотя в некоторых диалектах SMILES применяется явное чередование двойных и одинарных связей (как в структурной формуле бензола, предложенной Кекуле). При необходимости указать формальный заряд частицы атомы водорода и символ заряда записываются в явном виде. Изотопы записываются в квадратных скобках с указанием атомной массы перед символом атома, например, изотоп 13C будет записан как [13C].

Например, запись SMILES для воды будет выглядеть как O, для этанола — CCO. Гидроксильный анион записывается [OH^-], а ион железа (II) как [Fe⁺²].

Связи. Одинарная химическая связь может быть записана с использованием символа «-» между атомами, соединёнными связью, но на практике это не применяется, символ дефиса опускают. Обозначение ароматической связи «:» обычно тоже опускают. Двойная связь обозначается с помощью знака равенства, например, двуокись углерода записывается в виде O=C=O. Тройная связь обозначается с помощью октоторпа, например, синильная кислота записывается как C#N.

Разветвления молекулы. Боковые цепи молекулы заключаются в круглые скобки. Например, пропионовая кислота записывается как CCC(=O)O. Каноническая форма записи трифторметана выглядит как C(F)(F)F, однако такая запись неудобна для чтения из-за своей перегруженности скобками, поэтому ту же молекулу можно записать в неканонической форме как FC(F)F.

Циклические соединения. Атомы, находящиеся на концах разорванной при построении остовного леса связи, обозначаются одним и тем же номером. Например, циклогексан записывается как C1CCCCC1, а бензол — как c1ccccc1.

Стереохимия. Структурная формула цис-дифторэтилена. Конфигурация относительно двойной связи записывается при помощи символов / и \. Например, F/C=C/F соответствует транс-дифторэтилену, а F/C=C\F или F\C=C/F соответствует цис-дифторэтилену

Расширения. SMARTS — модификация SMILES, которая позволяет использовать неупорядоченную структуру атомов и связей. Широко используется в системах поиска в базах данных о веществах. Практика применения вызвала распространённое заблуждение, что в компьютерном поиске структур производится сравнение записей-цепочек, в то время как производится гораздо более производительное сравнение графов, построенных на основании формул SMILES.

Преобразования. Формула SMILES может быть преобразована в двухмерную структурную формулу при помощи алгоритма (Structure Diagram Generation algorithms), разработанного Хелсоном. Преобразование не всегда даёт однозначный результат. Преобразование в трехмерную структурную формулу производится с использованием принципа минимальной энергии образования вещества.

SMILES практически любого вещества может быть преобразован в двумерную структурную формулу и сгенерирован из неё программой ChemDraw из пакета ChemOffice.

Более подробно о построении с примерами SMILES можно узнать на сайте корпорации химических информационных систем «Daylight», (информация представлена на английском языке) http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smiles.html

IUPAC International Chemical Identifier

Информационный поиск по запросу, состоящему из кода InChI (также называется InChIString) или кода InChIKey, пока что не обладает какими-то особыми преимуществами по сравнению с другими методами.

Причина кроется в том, что эти коды — явление достаточно новое и, хотя горячо рекламируется своими сторонниками, еще не получило повсеместного распространения.

Тем не менее, есть все основания полагать, что такая ситуация временна. Научному сообществу необходима стандартная линейная нотация химической структуры, и InChI для этой роли вполне годится.

В WWW растет количество мест, где можно узнать код InChI для химического вещества.

Например, графа с кодом InChI есть даже в таблицах свойств веществ на страницах Википедии.

Насколько правильны коды InChI, встречающиеся в Интернете — вопрос открытый, но не такой сложный, как с регистрационными номерами CAS RN.

ИЮПАК рекомендует следующие генераторы кодов InChI (которые являются первоисточниками):

1) ChemSketch — молекулярный редактор фирмы ACD/Labs. Он является частью свободно распространяемого пакета программ ACDLabs Freeware; генерирование InChI — одна из функций редактора.

2) ChemSpider. На этом сайте, с одной стороны, InChI можно использовать в качестве запроса; с другой стороны, в результатах поиска, проведенного любым иным методом, всегда можно видеть коды InChI и InChIKey для извлеченных веществ.

3) PubChem Server Side Structure Editor. На сайте PubChem, расположен апплет, который позволяет генерировать коды InChI и SMILES по структурной формуле и, наоборот, по кодам InChI и SMILES генерировать структурную формулу.

Стандартный InChIKey

Стандартный InChIKey имеет пять различных компонентов А, B, F, V и P.

Общая длина InChIKey зафиксирована на уровне 27 знаков, включая разделители (тире):  AAAAAAAAAAAAAA-BBBBBBBBFV-P

Это значительно меньше, чем типичная строка InChI.

27 символов InChIKey состоят из трех частей, соединенных дефисом. Первая часть AAAAAAAAAAAAAA - из 14 символов, основана информации о связи и протонных слоях. Вторая часть содержит BBBBBBBB - 8 знаков, которые имеют отношение ко всем другим слоям InChI (изотопы, стереохимия и т.д.), а также содержит версию InChI и его стандартный / нестандартный имущества в течение последних двух символов.

Первая и вторая часть InChIKey основана на усеченном хэше (SHA-256) соответствующих слоёв InChI. Для кодирования данных используются только заглавные буквы ASCII, которые гарантируют распознавание соединения машиной, а также позволяют избежать иные случаи неоднозначности кодирования и декодирования.

Флаг F является указателем на стандартный InChIKey (производится из стандартного InChI). V является флагом версии InChI: 'A' для версии 1, 'B' для версии 2, и т.д.

Третья часть P является показателем числа протонов; это число указано в качестве отдельного 2-символьного блока в конце, где один символ дефис, и принимает следующие значения: -N для нейтральных, -M для -1 водород, -O для +1 водород и др.

Полная информация с примерами и программным обеспечением расположена на сайте IUPAC http://www.iupac.org/.

Приведём несколько примеров соединений и соответствующих им номенклатурных названий (на русском и английском языках), номер СAS, SMILES, InChi и InChIKey (таблица 3).

Таблица 3 – Примеры идентификаторов некоторых химических соединений