ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ

ЛЕКЦИЯ

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ

Атеросклероз - многофакторный патологический процесс

Сердечно-сосудистые заболевания удерживают лидирующие позиции в списках причин смертности и инвалидизации населения большинства стран мира. Резкому снижению развития атеросклероза способствуют разрабатываемые во многих странах мира специальные программы его профилактики и лечения. Состояние здоровья человека в значительной степени зависит от полноценности его иммунной системы, которая одной из первых страдает от воздействия экстремальных факторов природной среды, а её нарушения лежат в основе патогенеза большого числа недугов, в частности атеросклероза.

Атеросклероз - это многофакторный патологический процесс. В последние годы интенсивно исследовались иммунные факторы, связанные с его инициацией и прогрессированием. Несколько аутоантигенов и их соответствующих антител были предложены как факторы атерогенеза. Последние данные заставляют предположить, что иммунные и аутоиммунные факторы играют роль в опосредовании прогрессирования атеросклероза. Среди этих факторов большое значение имеет гуморальный ответ на модифицированные формы липопротеинов низкой плотности и белки теплового шока. Белок теплового шока hsp60 является ключевой мишенью Т-клеток и гуморального ответа при хроническом воспалении или атеросклерозе. Показано, что человеческий hsp60 является антигеном, узнаваемым клетками системы врожденного иммунитета, такими как макрофаги.

Последние данные из различных лабораторий свидетельствуют о том, что первые стадии атеросклероза имеют воспалительную природу. Очаговая инфильтрация атерогенных липопротеидов в интиму артерий представляется основным явлением, подлежащим объяснению с иммунологических позиций. Хорошо известно, что высокомолекулярные компоненты плазмы (альбумин, глобулины, липопротеиды) могут диффузно проникать в физиологических условиях в сосудистую стенку и легко удаляются по ходу оттока лимфы. В настоящее время достаточно изучен лишь один вид спонтанного распределения в сосудистой стенке по очаговому типу высокомолекулярных продуктов биологического происхождения. Речь идёт о циркулирующих иммунных комплексах в избытке антигена.

Поскольку при атеросклерозе наблюдается очаговое отложение атерогенных липопротеидов, есть основание полагать, что одним из путей их проникновения в сосудистую стенку является поступление из крови в составе циркулирующих иммунных комплексов. Избирательный характер может носить также локализация иммуноглобулинов, если они представляют собой антитела против антигенов, входящих в состав сосудистой стенки. Помимо этого, возможно очаговое отложение фибрина как маркера участков повышенной проницаемости в местах фиксированного иммунного комплекса.

Нарушение липидного обмена приводит к формированию атерогенных липопротеидов, обладающих аутоантигенными свойствами. В ответ на появление аутоантигенных липопротеидов возникают антитела, образующие иммунный комплекс с аутоантигеном в избытке. Такие иммунные комплексы увеличивают проницаемость отдельных участков эндотелия сосудистой стенки и локализуются в межуточной ткани. Повреждение артериальной стенки иммунными комплексами, происходящее с участием комплемента, приводит к освобождению ранее скрытых тканевых антигенов и образованию комплексных антигенов. Последние стимулируют выработку антител к тканевым элементам сосуда, что может привести к фиксации таких антител на артериальных структурах. Возможно, что в ходе воздействия освобождающихся антигенов появляются сенсибилизированные лимфоциты, взаимодействующие со структурами сосудистой стенки.

В последние годы представления об атеросклерозе подверглись действительно революционным изменениям. Первоначальные представления о локальном характере этого процесса, ассоциированного с окклюзирующими поражениями артерий, приводящими к ишемическим изменениям органов и тканей, не отражали всей полноты проблемы. Установлено, что атеротромботические осложнения, такие как инфаркт миокарда или мозговой ишемический инсульт, не всегда являются непосредственным результатом формирования критического стеноза в зависимой артерии [18]. Многие исследователи пришли к заключению о том, что практически в половине случаев инфаркт миокарда возникает у лиц, не переносивших до этого каких-либо ишемических событий. Более того, внезапная смерть зачастую является первым и единственным кардиоваскулярным эпизодом. В этой связи попытки стратификации пациентов в группу высокого риска манифестации атеротромбоза выглядят вполне обоснованными и своевременными.

Традиционно патофизиология атеротромбоза тесно увязывается с липидной теорией, поскольку существует достаточно большой объём научных данных, подтверждающих наличие прямой связи между концентрацией в плазме крови общего холестерина (ОХ) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), с одной стороны, и частотой кардиоваскулярных событий в популяции - с другой. Понимание важной роли субинтимального накопления недоокисленных модифицированных липидов, тесно ассоциированного с генетически обусловленным дефектом трансмембранной регуляции их транспорта, в формировании атеромы, существенным образом стимулировало прогресс клинической липидологии, который в конечном итоге обусловил успешное завершение целого ряда крупных эпидемиологических и рандомизированных клинических исследований (РКИ).

Результаты последних РКИ привели к созданию программ первичной и вторичной профилактики возникновения кардиоваскулярных событий на основе достижения контроля над гипер- и дислипидемией. В настоящее время выработаны и созданы клинические рекомендации, посвящённые превенции и лечению нарушений липидного обмена у пациентов высокого кардиоваскулярного риска, в которых мониторинг концентраций в плазме крови ОХ, ХС ЛПНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), аполипопротеинов (апо В/апо А-І) рассматривается как неотъемлемая часть эффективной стратегии улучшения клинических исходов [27].

Развитие и прогрессирование атеросклероза и его осложнений зависят преимущественно от уровня холестерина (ХС) сыворотки крови, что обусловило целенаправленный поиск и разработку лекарственных препаратов, влияющих на содержание и метаболизм липидов. Среди разных групп медикаментозных средств, обладающих гиполипидемическим действием, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень ХС крови. В то же время получено множество данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови. Было показано, что лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы сопровождается улучшением клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС), уменьшением повторных инфарктов миокарда (ИМ), снижением общей и коронарной смертности.

С другой стороны, на протяжении последних лет интерес исследователей стали привлекать процессы локального воспаления в области атеромы, инициируемые процессами модификации ХС ЛПНП. Последние рассматриваются в качестве одного из важнейших механизмов не только формирования атеромы, но и возникновения атеротромбоза. Клеточная смерть в результате апоптоза имеет отношение к нестабильности бляшки, её разрыву и образованию тромба. Установлено, что многие факторы риска атеротромбоза, такие как артериальная гипертензия (АГ), курение, употребление алкоголя, сахарный диабет, ожирение, способны потенцировать накопление модифицированных молекул ХС ЛПНП и индуцировать локальный воспалительный процесс. Таким образом, провоспалительная активация может быть рассмотрена как ещё один фактор риска формирования и прогрессирования атеросклероза.

Атеросклероз как системная аутоиммунная реакция

В течение последних лет патогенез атеросклероза стали связывать не только с отложением холестерина и клеточной пролиферацией в месте повреждения, но также с инфильтрацией иммунными клетками, которые участвуют как в системном, так и в локальном иммунном ответе. Современные данные заставляют предположить, что атеросклероз может быть системной аутоиммунной реакцией против белка теплового шока hsp60, которая сначала идёт в местах предрасположенности, т.е. в интиме разветвления артерий. Давно была описана локальная инфильтрация атероматозных бляшек мононуклеарными клетками, в основном происходящими из макрофагов пенистыми клетками, Т-лимфоцитами и гладкомышечными клетками.

В течение последних нескольких лет исследования были сконцентрированы на ранних стадиях развития атеросклероза и на здоровых артериях, взятых от молодых лиц, не страдавших артериальной болезнью. Существующие мононуклеарные инфильтрации в здоровых артериях у детей и подростков в районах, известных, как места предрасположенности для последующего развития атеросклероза, состоят в основном из активированных Т-лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток, только с небольшим количеством тучных клеток и отсутствием В-лимфоцитов, естественных киллеров. По аналогии с ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной тканью, эти скопления названы ассоциированной с сосудами лимфоидной тканью. Предполагается, что она имеет сходную функцию, как локальная система иммунологического надзора, мониторирующая появление в потоке крови потенциально опасных эндогенных или экзогенных антигенов.

Каждый доминирующий собственный антиген обслуживается взаимодействующим комплексом Т- и В-лимфоцитов, который включает клетки с рецепторами для антигенов и клетки с рецепторами к антиген-специфическим рецепторам. Некоторые из этих лимфоцитов супрессорные, другие - стимулирующие. Из-за взаимоотношений между различными взаимодействующими иммунокомпетентными клетками в сети некоторые лимфоциты активируются даже без стимуляции специфическими антигенами в иммуногенной форме.

Состояние автономной активности определяется функциональным представлением конкретного собственного антигена, вокруг которого организована сеть. Другими словами, картина собственного антигена закодирована когортой лимфоцитов (концепция иммунологического гомункулуса). Естественный аутоиммунный репертуар представляется качественно неизменным и направленным против высоко сохранённой совокупности иммунодоминантных антигенов, включая белки теплового шока (hsp). В количественном отношении он может варьировать. Экспериментальные данные поддерживают точку зрения, что сохраненные hsp (собственные или чужие) являются посредниками между сигналом опасности и контрольными механизмами аутоиммунитета. Таким образом, в иммунном ответе на белки теплового шока участвуют механизмы как врождённого, так и адаптивного иммунитета.

Патофизиологические механизмы атеросклероза

Согласно современным представлениям инфильтрация интимы артерий свободными жирными кислотами (СЖК) с образованием жировых полосок уже может сопровождаться провоспалительной активацией. Так, СЖК, инкорпорированные в экстрацеллюлярный матрикс интимы посредством связи с протеогликанами, способствуют ослаблению антиоксидантных качеств эндотелия и создают благоприятные условия для оксидативной модификации ЛПНП. Последние представляют собой своеобразную смесь окисленных протеинов и липидов, находящихся на различных этапах модификации молекул. Модифицированные таким образом липопротеины являются активными индукторами воспалительного процесса.

В норме эндотелиоциты высокорезистенты к адгезии лейкоцитов. Провоспалительные стимулы, такие как высококалорийная диета, обогащённая насыщенными жирами, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, курение, инсулинорезистентность, ожирение, являются триггерами экспрессии молекул клеточной адгезии (vascular cell adhesion molecule-1 - VCAM-1), которые обеспечивают фиксацию на эндотелиоцитах циркулирующих клеток крови моноцитов и лимфоцитов [6]. Отметим, что формирующиеся в области разветвлений и бифуркаций артерий атеромы способствуют возникновению турбулентного кровотока, который повышает способность эндотелия к экспрессии VCAM-1 и редуцирует эндогенную продукцию оксида азота.

Хемоаттрактантные факторы, которые включают, прежде всего, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1, продуцируются сосудистой стенкой в ответ на инфильтрацию модифицированными ЛПНП и способствуют миграции в субэндотелий моноцитов, замыкая порочный круг. Моноциты кооперируют с эндотелиоцитами и способствуют индукции активности матричной металлопротеиназы MMP-9, обеспечивающей последующее проникновение лейкоцитов через базальную мембрану сосуда [1]. В пределах интимального и субинтимального пространства моноцит трансформируется в макрофаг под действием макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ), экспрессия которого увеличивается вследствие накопления недоокисленных ЛПНП [28]. М-КСФ увеличивает экспрессию на поверхности мембраны макрофага специфических scavenger-рецепторов, поглощающих модифицированные ЛПНП посредством эндоцитоза.

Аккумуляция эстерифицированных молекул холестерина ЛПНП в цитоплазме макрофагов способствует конвертации их в так называемые пенистые клетки. Этот этап знаменует формирование одной из наиболее ранних стадий атерогенеза. Параллельно макрофаги пролиферируют, что обеспечивает постоянно возрастающую секрецию провоспалительных цитокинов и факторов роста, таких как фактор некроза опухолей ФНО-α и интерлейкин ИЛ-1β. Когда адгезия и трансэндотелиальная миграция лейкоцитов подавлена из-за недостатка экспрессии молекул адгезии или хемотаксических молекул, атеросклеротические поражения уменьшаются или не развиваются вовсе. Присутствие моноцитов абсолютно необходимо для развития атеросклероза.

T-клетки могут также играть существенную роль в атерогенезе, способствуя вовлечению в воспалительный процесс интерферон-индуцированного протеина-10; монокина, индуцированного интерфероном и ряда хемоаттрактантов. Анализ Т-клеточной рецепторной (TCR) мРНК в атеросклеротических повреждениях показал экспансию Т-клеток, экспрессирующих TCR-V-β6, то есть тот тип рецепторов, которые также экспрессируются Т-клетками, распознающими окисленный липопротеин низкой плотности. Это предполагает, что последний является аутоантигеном, который индуцирует сильный локальный иммунный ответ в бляшке [13].

CD4+-субтип лимфоцитов, презентирующих фрагменты антигенов в непосредственной связи с молекулами II типа HLA (human leukocyte antigen system - главный комплекс гистосовместимости), могут также быть активированы модифицированными молекулами ХС ЛПНП. Установлено, что атерома может содержать цитокины, способствующие активации T1-хелперов и дифференциации их в T1-эффекторы [24]. Последние выступают в роли амплификаторов для многих провоспалительных цитокинов, таких как монокина, индуцированного интерфероном-γ (МИИ) и CD40-лиганд (CD40L, CD154), участвующих в процессах интенсификации роста атеромы.

Гуморальные компоненты врождённого иммунитета включают натуральные антитела, компоненты комплемента, белки острой фазы, такие как С-реактивный белок, матрикс-металлопротеиназа и её антагонисты, тканевые ингибиторы металлопротеиназы. Давно было известно, что компоненты комплемента, как результат активации через классический, альтернативный или маннозо-зависимый пути, находятся в атеросклеротических повреждениях и, по-видимому, образуют механизм перехода от врожденного к адаптивному иммунитету.

Важную роль в регуляции процессов атерогенеза играет адипонектин, продуцирующийся непосредственно адипоцитами и проявляющий высокий антиатерогенный и антивоспалителньый потенциал. Он способен оказывать многочисленные биологические эффекты как аутокринно-паракринного, так и центрального характера. Установлена его способность повышать чувствительность тканей к инсулину, снижать концентрацию в плазме крови триглицеридов и объём депонированного нейтрального жира, а также повышать уровень холестерина ЛПВП [19]. Кроме того, доказана его способность индуцировать катаболизм липопротеинов посредством активации липопротеинлипазы [16]. Адипонектин оказывает благоприятный эффект в отношении функционирования эндотелиоцитов, а также способен снижать экспрессию VCAM-1 и интенсивность инфильтрации моноцитами интимы, редуцировать экспрессию скавенджер-рецепторов (scavenger-R) на макрофагах и продукцию ФНО-α [9].

Макрофаги и T-клетки обычно инфильтрируют плечевую зону сформировавшейся атеромы, обеспечивая её последующий рост. Цитокины, секретируемые активированными Т-лимфоцитами, могут контролировать активность макрофагов, экспрессию рецепторов-скавенджеров и секрецию металлопротеиназы. Более того, цитокины, секретируемые Т-клетками и макрофагами, модулируют пролиферацию гладкомышечных клеток, образование окиси азота, апоптоз и индуцируют активацию эндотелия. Однако и позитивные, и негативные сигналы, так же, как и петли обратной связи, могут быть индуцированы из-за сложности иммунной системы.

Стабильность покрышки обеспечивается преимущественно за счёт аккумуляции фиброзной ткани. Общий же объём атеромы тесно зависит от интенсивности продукции внеклеточного матрикса гладкомышечными клетками (ГМК) и накопления свободных липидов. Вследствие высвобождения тромбоцитарного фактора роста из активированных макрофагов и эндотелиоцитов ГМК мигрируют из медии в интиму, где участвуют в процессах деградации экстрацеллюлярного матрикса посредством продукции MMP-9 и других протеиназ. Имеется возможность эволюции моноцитов в ГМК непосредственно в интиме. В итоге именно в интиме под влиянием различных факторов роста ГМК пролиферируют, секретируют различные матричные протеины, включая интерстициальный коллаген. Этот процесс является основной причиной эволюции, обогащённой липидами нестабильной атеромы в стабильную фиброзную кальцифицированную атеросклеротическую бляшку, формирующую фиксированный стеноз.

Установлено, что в атероме увеличивается экспрессия ИЛ-18 и особенно его рецептора ИЛ-18R/β [11]. Основным источником ИЛ-18 являются мононуклеарные фагоциты, тогда как эндотелиоциты, ГМК и макрофаги экспрессируют в основном ИЛ-18R/β. Особенно важно, что ИЛ-18 рассматривается как сигнальный мессенджер для привлечения VCAM-1, хемокинов (ИЛ-8), цитокинов (ИЛ-6) и MMP-1/-9/-13. Кроме того, ИЛ-18, особенно в комбинации с ИЛ-12, ответственен за индукцию и регуляцию экспрессии большинства провоспалительных цитокинов, участвующих в атерогенезе. Так, ИЛ-18 активирует монокин, индуцированный интерфероном не только в T-клетках, но и в макрофагах, ГМК. Многими исследователями этот процесс рассматривается как доказательство существования паракринной регуляции атерогенеза за счёт модуляции провоспалительной активности [4,9,11,26,29,32].

Ещё одним из патофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования и прогрессирования атеромы, является неоваскуляризация артерий. Предполагается, что vasa vasorum могут создавать дополнительные условия для инфильтрации стенки артерий лейкоцитами. Более того, нарушение кровообращения в vasa vasorum вследствие тромбоза или других причин может явиться причиной локального кровоизлияния в область атеромы, обеспечивая её рост или возникновение пристеночного тромбоза. Кроме того, локальное кровоизлияние за счёт высвобождения тромбина, а также XII и II фактора свёртывания крови, способствует активации тромбоцитов, ГМК, моноцитов и эндотелиоцитов с последующей продукцией воспалительных медиаторов, цитокинов (CD40L, RANTES) и фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Эти молекулы создают благоприятные условия для активации тромбообразования по внешнему пути и возникновению осложнённой атеромы.

Тромбоциты также могут играть важную роль в продукции провоспалительных медиаторов, таких как тромбоцитарный фактор роста, способствующий непосредственной инкорпорации лейкоцитов в состав атеромы, миелоид-зависимый протеин-8/14 и CD40L. Последний экспрессируется практически на всех типах клеток, вовлечённых в атерогенез: ГМК, макрофагах и моноцитах, эндотелиоцитах, Т-клетках, тромбоцитах. CD40 обеспечивает связь между экспрессией молекул клеточной адгезии и секрецией ряда цитокинов и матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), вовлекаемых в процессы деградации внеклеточного матрикса.

Установлено, что CD40L обладает высоким тромбогенным потенциалом и вовлекает активированные макрофаги и ГМК в коагуляционный каскад [2,3]. С другой стороны, получены экспериментальные подтверждения того факта, что ингибирование активности CD40 способствует реверсии процессов атерогенеза на ранних этапах и ограничению прогрессирования на поздних [25]. Таким образом, между провоспалительной активацией и атеротромбозом существует достаточно выраженный синергизм.

Традиционно разрыв атеромы с формированием пристеночного тромба рассматривается как одно из наиболее неблагоприятных осложнений атерогенеза. Именно с атеротромбозом связана клиническая манифестация большинства кардиоваскулярных событий. Однако в большинстве случаев острый тромбоз не приводит к критическому стенозу или окклюзии, что априори создаёт известные сложности для интерпретации рутинно проведенных количественных ангиограмм. Предполагается, что именно провоспалительная активация, а не собственно степень стенозирования и является тем фактором, который обеспечивает тяжесть последующих ишемических повреждений тканей.

Гистологически в сайтах разрыва покрышки атеромы концентрируется наибольшее количество ГМК и макрофагов, от которых зависит интенсивность секреции провоспалительных медиаторов. С другой стороны, некоторые ИЛ (ИЛ-1), CD40 и интерферон способствуют не только деградации внеклеточного матрикса, но и формированию так называемой усталости покрышки за счёт снижения накопления коллагена и аккумуляции MMP-9 [12]. Это приводит к фрагментации покрышки, чаще всего в плечевой зоне, и формированию осложнённой атеромы. В ряде исследований установлено, что локальная избыточная экспрессия (overexpression) MMP-9 способствует интраваскулярному тромбозу посредством высвобождения тканевого фактора свертывания [5,20].

Таким образом, серьёзные кардиоваскулярные события обычно возникают вследствие непосредственного контакта содержимого атеромы с пристеночной кровью. Это взаимодействие инициирует формирование тромба, который не всегда приводит к критическому стенозу или окклюзии, хотя и достаточно часто заканчивается фатальными последствиями. Предполагается, что сопутствующая активация фибринолиза приводит к ранней реканализации, и это не означает, что окклюзирующего тромбоза не было вообще [30].

Более того, провоспалительная активация способствует повышению концентрации циркулирующего ингибитора активатора плазминогена (ЦИАП) и фибриногена в плазме крови, что пролонгирует существование тромбоза. Провоспалительная активация является одним из факторов, приводящих к дисбалансу между тромбозом и фибринолизом при формировании осложнённой атеромы. При этом уровень продукции провоспалительных цитокинов связан с общей величиной тромбогенного потенциала плазмы крови.

Биологические маркеры провоспалительной активации атеросклероза

К наиболее важным биологическим маркерам провоспалительной активации относят молекулы адгезии и цитокины (VCAM-1; ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18); металлопротеиназы, такие как MMП-9; продукты тромбоцитарной активации (CD40L, миелоидзависимый протеин 8/14); адипонектин; C-реактивный протеин (CРП), фибриноген и циркулирующий ингибитор активатора плазминогена (ЦИАП).

Наиболее изученным и известным биомаркером без сомнения является СРП, уровень которого тесно ассоциируется с риском возникновения кардиоваскулярных событий. Вместе с тем линейная взаимосвязь между кардиоваскулярным риском и концентрацией СРП в плазме крови возникает только при достаточно высоких уровнях последней, что предполагает проведение дополнительных исследований в отношении возможной контаминации образцов или наличия инфекционного процесса. Кроме того, последние исследования in vivo позволили предположить, что СРП может продуцироваться не только в гепатоцитах, но и в ГМК, и не только в ответ на стимуляцию ИЛ-1β. Он связывается липопротеинами, активирует систему комплемента по классическому пути и откладывается в сосудистой стенке. При этом СРП активно вовлекается в процессы атеротромбоза, включая дисрегуляцию фибринолиза посредством повышения экспрессии и активности ЦИАП, а также в формирование дисфункции эндотелия артерий. В этой связи мониторирование плазменного пула СРП даёт существенную клиническую пользу.

Другие острофазовые реактанты, такие как фибриноген и ЦИАП, имеют существенно меньшую диагностическую ценность, чем СРП. Адипонектин, в отличие от фибриногена и ЦИАП, имеет не столь вариабельную плазменную концентрацию и более пригоден для рутинного измерения. Другие медиаторы, такие как ИЛ-1 и ИЛ-6, имеют очень короткий период полужизни, что создает серьёзные проблемы для внедрения их мониторинга в клиническую практику. Растворимые VCAM-1 не обладают способностью прогнозировать риск возникновения серьёзных кардиоваскулярных событий, например, инфаркта миокарда, у здоровых мужчин. Тем не менее, роль VCAM-1 как предиктора высокого сосудистого риска была продемонстрирована в экспериментальной модели [15]. Таким образом, существует настоятельная необходимость поиска новых маркеров провоспалительной активации, соответствующих всем требованиям теории тестов.

В настоящее время для скрининга и мониторинга суммарного кардиоваскулярного риска используются, в частности, абсолютные величины концентраций в плазме крови ряда липидных фракций: ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, ОХ. Вместе с тем величина общего холестерина плазмы крови плохо коррелирует с частотой кардиоваскулярных событий в популяции. В этой связи в качестве дополнительных кандидатов на роль биомаркеров, способных повысить прогнозирующую ценность анализа липидного профиля плазмы крови, рассматриваются молекулы, отражающие активность воспалительного процесса, оксидантного стресса, тромбогенного потенциала.

Необходимо отметить, что рекомендации о расчёте именно глобального кардиоваскулярного риска призваны улучшить стратификацию пациентов, оптимизировать подходы к их лечению и профилактике и тем самым снизить вероятность наступления неблагоприятного исхода. В то же время дополнительный анализ уровня провоспалительной активности плазмы крови создаёт предпосылки для ещё более точной оценки суммарного кардиоваскулярного риска. К сожалению, использование таких диагностических инструментов, как анализ концентрации в плазме крови СРП, солюбилизированных лигандов CD40, адипонектина, ИЛ-18 и MMП-9, находит своё обоснование только в специальных научных исследованиях, тогда как в рутинной клинической практике пока не показаны дополнительные преимущества этих исследований перед стандартными методами.

Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют, что С-реактивный протеин является независимым фактором высокого кардиоваскулярного риска, включая риск развития инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти. Зависимость между этими факторами фактически линейная. С учётом этого имеется склонность стратифицировать больных с высокими уровнями СРП в группы высокого риска даже при наличии целевых уровней ХС ЛПНП в крови [23]. Мониторинг плазменного пула СРП существенным образом повышает прогнозирующую ценность не только ХС ЛПНП, но и всех остальных показателей Фремингемской шкалы риска.

Установлено, что фактически все дефинизирующие компоненты метаболического синдрома тесно коррелируют с концентрацией СРП в плазме крови [23]. Эти данные позволяют использовать СРП как один из компонентов шкалы риска Рейнольдса для глобальной оценки кардиоваскулярного риска. Алгоритм добавления оценки СРП во Фремингемскую шкалу риска способствует более точной оценке риска в более чем 50% случаев у лиц, ранее отнесенных к когорте пациентов с низким риском. В этой связи рекомендуется использовать уровень СРП в качестве маркера кардиоваскулярного риска, особенно у лиц без клинических признаков кардиоваскулярных заболеваний или с рассчитанной промежуточной величиной риска. В клинической практике уровень СРП в плазме крови <1 мг/л рассматривается как показатель низкого риска, а уровень >3 мг/л - высокого риска.

После внедрения статинов в клиническую практику, их способность редуцировать концентрацию СРП в плазме крови на 20-30% многие врачи стали рассматривать как одну из целей терапии. Причём статины способствуют снижению СРП в плазме крови независимо от их гиполипидемического эффекта, что позитивно отражается на ближайшем и отдалённом прогнозе. Так, установлено, что наибольший выигрыш в вероятности выживания при одинаковом снижении ХС ЛПНП под влиянием статина имеют лица с острым коронарным синдромом с наиболее низким пулом СРП [23]. Снижение СРП в плазме крови благоприятно отражается на реверсии атеросклеротического поражения артерий. Мониторинг концентрации СРП в плазме крови оказывается весьма полезным инструментом в оценке не только вероятности выживания, но и эффективности модуляции кардиоваскулярного риска.

В многочисленных исследованиях установлено, что концентрация фибриногена в плазме крови может отражать риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта. Сопоставление прогностической ценности уровня СРП и фибриногена показало преимущества первого в отношении величины прогнозирующей ценности возникновения любых кардиоваскулярных событий. Между тем существует достаточно тесная корреляция между концентрациями в плазме крови СРП и фибриногена в общей популяции, что даёт основания использовать оба фактора для оценки кардиоваскулярного риска.

Циркулирующий ингибитор активатора плазминогена (ЦИАП) имеет период полужизни около 6 мин, что создаёт трудности для его качественной детекции. Однако многие кардиоваскулярные факторы риска, в том числе и генетические, метаболические, нейрогуморальные, могут оказывать непосредственное влияние на продукцию ЦИАП. При этом его избыточный уровень тесно ассоциируется с высоким риском возникновения первого инфаркта миокарда у мужчин и у женщин. Необходимо отметить, что в настоящее время уже чётко установлено, что хроническая блокада ренин-ангиотензиновой системы, в частности с помощью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), позволяет достичь достоверного и значительного снижения концентрации ЦИАП в плазме крови. Исследователи полагают, что этот эффект может в некоторой степени объяснять АПФ-независимые влияния ИАПФ на выживаемость. В целом использование оценки уровня ЦИАП вне Фремингемской шкалы риска или шкалы SCORE пока является дискутабельным.

CD40/CD40L рецептор находится на поверхности эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток и макрофагов. Он имеет проатерогенные функции: способствует экспрессии металлопротеиназы, прокоагулянтного тканевого фактора, хемокинов и цитокинов. Инициальная экспрессия CD40/CD40L рецептора может запускаться окисленными липопротеинами низкой плотности [32]. Концентрация солюбилизированных лигандов CD40 (sCD40L) в плазме крови детектируется с большой вариабельностью. Вместе с тем установлено, что у больных с метаболическим синдромом уровень CD40 в плазме крови существенно выше, чем у здоровой популяции [17]. Тем не менее, имеются свидетельства, что sCD40L не способны помочь в идентификации субклинического атеросклеротического процесса у лиц в общей популяции. У больных с ангиографически документированной ишемической болезнью сердца (ИБС) показана тесная ассоциация между уровнем sCD40L и наличием атеромы, стеноза коронарной артерии.

Аналогичные данные получены и для пациентов с документированным стенозом сонных артерий [4]. Более того, установлена взаимосвязь между концентрацией sCD40L в плазме крови и величиной кардиоваскулярного риска среди здоровых женщин. При этом использование для расчёта риска пула sCD40L приводило к повышению расчётного значения относительного риска возникновения любых кардиоваскулярных событий в 2 раза [25]. Кроме того, повышение концентрации sCD40L в плазме крови детектируется и у пациентов, находящихся на гемодиализе, что рассматривается как доказательство наличия у них высокого риска фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий. Некоторые исследователи полагают, что у лиц с повышенным уровнем sCD40L может повышаться выживаемость в результате применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов и статинов. Последние позволяют достичь высокой редукции плазменного пула sCD40L.

Установлено, что элевация миелоид-зависимого протеина-8/-14 у здоровых лиц является достоверным прогностическим признаком высокого риска возникновения кардиоваскулярных событий. Причём в этой когорте лиц повышение относительного риска манифестации сердечно-сосудистых заболеваний не зависит от наличия других факторов риска, в том числе СРП и гиперлипидемии.

Концентрация адипонектина, повышающего чувствительность тканей к инсулину, оказывается значительно сниженной у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа, ожирением по сравнению со здоровой популяцией. В экспериментальных и клинических исследованиях установлена тесная негативная взаимосвязь между плазменным пулом адипонектина и компонентами метаболического синдрома, в том числе и ожирением. Кроме того, у мужчин содержание адипонектина в плазме крови существенно ниже, чем у женщин в пременопаузальный период.

Снижение концентрации адипонектина ассоциируется с инсулинорезистентностью, висцеральным ожирением, наличием компонентов метаболического синдрома, ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом 2-го типа. Установлено, что у женщин в пременопаузальный период с ожирением (индекс массы тела >30 кг/м²), но без АГ, сахарного диабета 2-го типа и гиперлипидемии, уменьшение массы тела не менее чем на 10% в результате диетических ограничений сопровождается восстановлением концентрации адипонектина в плазме крови до уровня, близкого к нормальному [8].

Оказалось, что содержание адипонектина в плазме крови является чрезвычайно вариабельным, и в то же время может отражать метаболический статус пациента. В условиях 5-летнего проспективного исследования в когорте лиц, не болеющих сахарным диабетом, сниженная концентрация адипонектина являлась достоверным прогностическим признаком возникновения впервые выявленной АГ [7]. Аналогичные данные получены у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Концентрация адипонектина у мужчин среднего возраста хорошо коррелирует с утолщением интима-медиального сегмента общей сонной артерии. Кроме того, выявлена устойчивая негативная корреляционная взаимосвязь между содержанием адипонектина и концентрацией С-реактивного протеина. Концентрация адипонектина также снижается у пациентов с ангиографически документированной ИБС независимо от их возраста и пола. Более того, содержание адипонектина в плазме крови негативно коррелирует с тяжестью атеросклеротических поражений коронарных артерий [21].

В исследовании Health Professionals Follow-up Study (n=18225 мужчин в возрасте 40-75 лет без верифицированных кардиоваскулярных заболеваний с периодом наблюдения 6 лет) впервые установлено, что уровень адипонектина является достоверным и мощным прогностическим фактором возникновения первого инфаркта миокарда [22]. Прогностическое значение сниженной концентрации адипонектина в отношении возникновения любых фатальных и нефатальных кардиоваскулярных заболеваний сохраняется у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с и без нарушений липидного профиля плазмы крови, а также у лиц с изолированным снижением ХС ЛПВП без документированных сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, особенно на их конечных стадиях.

Вместе с тем в течение последних лет появились некоторые сомнения относительно ассоциации содержания адипонектина в плазме крови и величины 10-летнего кардиоваскулярного риска. Так, в условиях длительного наблюдения некоторым авторам не удалось выявить непосредственной взаимосвязи между концентрацией адипонектина в плазме крови и риском возникновения фатальных кардиоваскулярных событий. Отметим, что ещё в одном проспективном 6-летнем наблюдении (4046 мужчин в возрасте 60-79 лет) установлено, что высокая концентрация адипонектина сопровождается повышением общей смертности и кардиоваскулярной летальности как при отсутствии у больного предшествующего документированного кардиоваскулярного заболевания, так и при наличии у больного сердечной недостаточности [31]. Эти результаты, являясь бесспорно неоднозначными, диктуют настоятельную необходимость проведения специальных исследований в этом направлении.

Важно, что ген-промотор адипонектина содержит элементы, отвечающие на активацию PPAR-(peroxisome proliferator-activated receptor) рецепторов. Получены данные о том, что такие известные стимуляторы PPAR, как фибраты и безафибрат, в частности способны увеличивать концентрацию адипонектина в плазме крови [14]. По мнению многих исследователей, высокий уровень этого пептида в крови негативно коррелирует с риском возникновения впервые выявленного сахарного диабета, а мониторинг содержания адипонектина в крови может быть использован как способ контроля изменения кардиоваскулярного риска [14].

Кроме того, оказалось, что у пациентов без верифицированного сахарного диабета 2-го типа с низким уровнем ХС ЛПВП глитазоны (розиглитазон) также способствуют достоверному повышению содержания адипонектина в плазме крови без существенного изменения уровня ХС ЛПВП. Другой представитель класса тиазолидиндионов - пиоглитазон - в комбинации с симвастатином продемонстрировал аналогичный эффект у лиц без сахарного диабета с высоким кардиоваскулярным риском [10]. Возможность детекции и мониторирования плазменного пула адипонектина выглядит достаточно привлекательно с точки зрения перспективы контроля над модификацией кардиоваскулярного риска в процессе лечения.

Преадипоциты человека на стадии дифференциации обладают способностью к секреции ИЛ-18, что поддерживает гипотезу об их участии в процессах формирования провоспалительной активации при ожирении и сахарном диабете. Установлено, что интенсивность освобождения ИЛ-18 из адипоцитов у больных с ожирением более чем в 3 раза превышает уровень у здоровых лиц [26]. Повышение концентрации ИЛ-18 в плазме крови ассоциируется со значительным повышением риска манифестации сахарного диабета у мужчин и женщин любого возраста, причём это влияние не зависит от наличия других традиционных факторов риска [29]. Кроме того, уровень ИЛ-18 в плазме крови позитивно коррелирует с риском возникновения и количеством компонентов метаболического синдрома.

В настоящее время анализ содержания ИЛ-18 в плазме крови не рассматривается в качестве валидного теста для скрининга наличия атеросклеротического поражения артерий в общей популяции. Однако его роль как предиктора возникновения кардиоваскулярных событий продолжает активно изучаться. Так, в испытании AtheroGene study содержание ИЛ-18 в плазме крови позитивно коррелировало с риском наступления смерти от кардиоваскулярных причин у больных с документированной ИБС. В этой когорте больных концентрация ИЛ-18 на уровне верхнего квартиля сопровождалась трехкратным повышением кардиоваскулярного риска по сравнению с первым квартилем.

Более того, в исследовании PRIME (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction) получены данные о существовании независимой взаимосвязи между концентрацией ИЛ-18 в плазме крови и риском будущих кардиоваскулярных событий в мужской популяции среднего возраста [4]. Эти данные свидетельствуют о принципиальной возможности детекции плазменного пула ИЛ-18 для получения дополнительной информации о величине кардиоваскулярного риска в когортах пациентов без документированных сердечно-сосудистых заболеваний.

В процессе образования атеросклеротической бляшки в стенке артерии развивается асептическое (иммунное) воспаление с выделением ферментов (металлопротеинкиназ) и других метаболитов, повреждающих покрышку бляшки. Это приводит к изменению стенки артерии, нарушению её подвижности и растяжимости. Установлено, что жёсткость стенки аорты является независимым предиктором наступления кардиоваскулярных событий. Предполагается, что деградация эластина в сосудистой стенке, ассоциированная с увеличением матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), обеспечивает повышение её жесткости, особенно у пациентов с изолированной систолической АГ. Показано, что уровень ММП-9 обычно повышен и у лиц с документированной ИБС. При этом в этой когорте лиц выявляется позитивная взаимосвязь между ММП-9 и ХС ЛПНП [33].

Кроме того, у больных с острым кардиальным синдромом (ОКС) плазменный пул ММП-9 обычно превышает нормальные значения более чем в 3 раза. Это позволяет предполагать участие ММП-9 в формировании осложнённой атеромы. В проспективном исследовании с медианой наблюдения 4,4 года установлено, что у пациентов со стенозом сонных артерий ≥50% уровень ММП-9 в плазме крови в 2 раза выше популяционного и тесно ассоциируется с риском развития мозгового инсульта. При этом абсолютный риск кардиоваскулярных событий в когорте пациентов с документированными стенозами сонных артерий колебался от 34 до 17% в зависимости от высокого или низкого уровня ММП-9 в плазме крови соответственно [5]. Таким образом, ММП-9 в настоящее время рассматривается как весьма перспективный в отношении мониторирования провоспалительный фактор кардиоваскулярного риска.

Согласно последним данным, статины благотворно влияют на миграцию и функциональное состояние макрофагов, а также на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, улучшая тем самым её биохимические и гистохимические характеристики. В частности, инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них металлопротеаз и провоспалительных цитокинов, разрыхляющих покрышку атеросклеротической бляшки, дестабилизируя её. В результате снижается риск разрыва бляшки и внутрисосудистого тромбообразования. Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объёма атеромы. Механизм антикоагулянтного действия статинов довольно сложен. Эти препараты снижают уровень фибриногена плазмы, нормализуют липидный состав мембран клеток крови, ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, угнетают продукцию тромбоксана и уменьшают концентрацию тканевого активатора плазминогена-1.

Общность воспаления и атеросклероза

Общность воспаления и атеросклероза вполне естественна, поскольку оба синдрома формируют одни и же клетки рыхлой соединительной ткани: эндотелиальные и гладкомышечные, фибробласты, моноциты и макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, Т- и В-лимфоциты. При воспалении и атеросклерозе адгезию моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий. При обоих синдромах происходит активная инфильтрация тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами.

В обеих ситуациях активированные нейтрофилы в реакции «респираторного взрыва» усиливают образование супероксид-радикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов. Как при воспалении, так и при атеросклерозе, гибель функциональных фагоцитов путём некроза приводит к активации синтеза клетками хемиатрактантов и секреции цитокинов. Как при воспалении, так и при атеросклерозе, в ответ на секрецию клетками рыхлой соединительной ткани интерлейкина-6, гепатоциты усиливают синтез и секрецию в кровь позитивных белков острой фазы: С-реактивного протеина, сывороточного амилоида А, гаптоглобина, α₁-ингибитора протеиназ, липопротеина и фибриногена. При обоих синдромах в интиме артерий пролиферируют гладкомышечные клетки, формируются липидные пятна (полосы) и увеличивается содержание эфиров холестерина, как в клетках, так и во внеклеточном матриксе.

Клинически как синдром воспаления, так и процесс атерогенеза, могут продолжаться длительное время, при этом периоды обострения чередуются с периодами ремиссии. Синдром воспаления неспецифичен: физиологические проявления его во многом одинаковы в ответ на микробную или вирусную инфекции, циркуляцию в крови денатурированных (модифицированных) макромолекул белка (ЛПНП, клеточные макроферменты, иммунные комплексы), а также в ответ на гибель клеток путём некроза. При синдроме воспаления нейтрофилы, как функциональные фагоциты, поглощают и обезвреживают внедрившиеся в организм микроорганизмы, а моноциты - макрофаги (также функциональные фагоциты) поглощают в крови и тканях эндогенные макромолекулы белка после их физиологической денатурации (перекисное окисление, формирование иммунных комплексов). Следовательно, синдром воспаления и процессы атерогенеза состоят из одних и тех же функциональных реакций.

Локальное воспаление в субэндотелиальном слое средних и больших артерий состоит из специфической иммунной реакции (активация Т-лимфоцитов) и неспецифического увеличения моноцитов в артериальной стенке в течение всего процесса атерогенеза. Воспаление в бляшке может удерживать несколько факторов, участвующих в атеросклеротическом процессе, таких как холестерин окисленных липопротеинов низкой плотности, увеличенное образование различных супероксидов, активированные макрофаги и Т-лимфоциты, цитокины и липопротеины. В этом процессе уровни С-реактивного протеина, фибриногена и скорость оседания эритроцитов повышены, как реакция организма на воспаление. Поэтому считается, что увеличенный уровень фибриногена и скорости оседания эритроцитов являются маркерами кардиоваскулярного риска.

Современный взгляд на атеросклероз

 Атеросклероз ‒ это хроническое воспалительное расстройство. В соответствии с этой парадигмой процесс не ингибируемого притока жиров в сосудистую стенку является следствием неадекватного ответа на различные формы повреждения (т.е. турбулентности, инфекций, модифицированных липопротеинов). Эта идея дальше развивалась несколькими группами исследователей, которые пришли к выводу, что атеросклеротическое повреждение может быть мишенью для аутоиммунно-опосредуемой атаки. В соответствии с этой гипотезой, место инициации бляшки должно нести экспрессировать мишень аутоантигена, в то время как соответствующий иммунный ответ генерируется на периферии. Атеросклероз - воспалительное заболевание, индуцированное нарушением липидного метаболизма в местах гемодинамического напряжения в сосудах. Исследования на людях и экспериментальных животных моделях показали участие врождённого и приобретённого иммунных механизмов в процессе болезни.

Аутоиммунная реакция, вызванная инфекцией, на собственные белки теплового шока является инициаторным механизмом атеросклероза, которая переходит в болезнь под действием классических факторов риска атеросклероза, которые, как стрессовые факторы, усиливают образование белков теплового шока. Первая стадия атеросклероза, которая заключается в формировании аутоиммунной реакции на белки теплового шока, вызванной инфекцией, ещё обратима, но становится необратимой при участии классических факторов риска атеросклероза.

Взаимодействие между молекулами адгезии, компонентами внеклеточного матрикса и клеточными элементами ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани может обеспечивать базис для клеточной аккумуляции в областях ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани и возможного развития атеросклеротических поражений на поздних стадиях жизненного цикла. Таким образом, сосудо-ассоциированная лимфоидная ткань является предшественником атеросклеротических поражений. Человеческий врождённый иммунитет проявляется в различных клетках и тканях. Хорошо координированная система сигнализации врождённого иммунитета позволяет человеческим клеткам и тканям должным образом реагировать на различные субстанции. Неправильная регуляция такого события ведёт к различным заболеваниям, включая атеросклероз.

Следует отметить, что, хотя концентрации некоторых циркулирующих провоспалительных факторов и ассоциируются с повышенным кардиоваскулярным риском, не все они пригодны для рутинного клинического применения, в частности для мониторинга. С-реактивный протеин (СРП) оказывается особенно привлекательным благодаря простоте выполнения теста, хотя не все исследователи признают наличие дополнительной пользы от его оценки. Дополнительные биомаркеры: адипонектин, растворимый лиганд CD40, ИЛ-18 и MMП-9 продемонстрировали свою диагностическую ценность только в научных исследованиях, хотя и могут вносить дополнительный вклад в глобальную оценку риска по Фремингемской шкале. Однако их применение ограничивается серьёзными проблемами в стандартизации проведения теста. Таким образом, требуются дополнительные исследования для более чёткого формулирования полезности оценки провоспалительных биомаркеров в контексте стратификации больных в группы высокого кардиоваскулярного риска. Дальнейшее изучение роли иммунной системы в атерогенезе может увеличить наше понимание механизма данной сосудистой патологии и привести к созданию новых терапевтических стратегий при лечении атеросклероза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Amorino G.P., Hoover R.L. Interactions of monocytic cells with human endothelial cells stimulate monocytic metalloproteinase production // J. Pathol. 1998. Vol. 152. № 1. P. 199-207.

2. Bavendiek U., Libby P., Kilbride M. et al. Induction of tissue factor expression in human endothelial cells by CD40 ligand is mediated via activator protein 1, nuclear factor kappa B, and Egr-1 // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. № 28. P. 25032-25039.

3. Blake G.J., Ostfeld R.J., Yucel E.K. et al. Soluble CD40 ligand levels indicate lipid accumulation in carotid atheroma: an in vivo study with high-resolution // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. № 1. P. 11-14.

4. Blankenberg S., Luc G., Ducimetiere P. et al. Interleukin-18 and the risk of coronary heart disease in European men: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME) // Circulation. 2003. Vol. 108. № 20. P. 2453-2459.

5. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O. et al. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease // Circulation. 2003. Vol. 107. № 12. P. 1579-1585.

6. Cybulsky M.I., Iiyama K., Li H. et al. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 107. № 10. P. 1255-1262.

7. Dullaart R.P. et al. Lower plasma adiponectin is a marker of increased intima-media thickness associated with type 2 diabetes mellitus and with male gender // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 156. № 3. P. 387-394.

8. Esposito K., Pontillo A., Di Palo C. et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial // JAMA. 2003. Vol. 289. № 14. P. 1799-1804.

9. Fantuzzi G., Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: exploring the connection // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol. 27. № 5. P. 996-1003.

10. Forst T., Pfutzner A., Lubben G. et al. Effect of simvastatin and/or pioglitazone on insulin resistance, insulin secretion, adiponectin, and proinsulin levels in nondiabetic patients at cardiovascular risk - the PIOSTAT Study // Metabolism. 2007. Vol. 56. № 4. P. 491-496.

11. Gerdes N., Sukhova G.K., Libby P. et al. Expression of interleukin (IL)-18 and functional IL-18 receptor on human vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages: implications for atherogenesis // J. Exp. Med. 2002. Vol. 195. № 2. P. 245-257.

12. Gough P.J., Gomez I.G., Wille P.T., Raines E.W. Macrophage expression of active MMP-9 induces acute plaque disruption in apoE-deficient mice // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. № 1. P. 59-69.

13. Hansson GK, Zhou X, Tornquist E, Paulsson G. The role of adaptive immunity in atherosclerosis // Ann N. Y. Acad. Sci. 2000. № 902. P. 53-62.

14. Hiuge A., Tenenbaum A., Maeda N. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor ligands, bezafibrate and fenofibrate, on adiponectin level // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol. 27. № 3. P. 635-641.

15. Kawakami A., Aikawa M., Alcaide P. et al. Apolipoprotein CIII induces expression of vascular cell adhesion molecule-1 in vascular endothelial cells and increases adhesion of monocytic cells // Circulation. 2006. Vol. 114. № 7. P. 681-687.

16. Lara-Castro C., Fu Y., C0hung B.H., Garvey W.T. Adiponectin and the metabolic syndrome: mechanisms mediating risk for metabolic and cardiovascular disease // Curr. Opin. Lipidol. 2007. Vol. 18. № 3. P. 263-270.

17. Lee W.L., Lee W.J., Chen Y.T. et al. The presence of metabolic syndrome is independently associated with elevated serum CD40 ligand and disease severity in patients with symptomatic coronary artery disease // Metabolism. 2006. Vol. 55. № 8. P. 1029-1034.

18. Libby P., Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease // Circulation. 2005. Vol. 111. № 25. P. 3481-3488.

19. Matsuzawa Y. Therapy insight: adipocytokines in metabolic syndrome and related cardiovascular disease // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2006. Vol.  3. № 1. P. 35-42.

20. Morishige K., Shimokawa H., Matsumoto Y. Overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intravascular thrombus formation in porcine coronary arteries in vivo // Cardiovasc. Res. 2003. Vol. 57. № 2. P. 572-585.

21. Otsuka F., Sugiyama S., Kojima S. et al. Plasma adiponectin levels are associated with coronary lesion complexity in men with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 48. № 6. P. 1155-1162.

22. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men // JAMA. 2004. Vol. 291. № 14. P.  1730-1737.

23. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. № 20. P. 1557-1565.

24. Robertson A.K., Hansson G.K. T-cells in atherogenesis: for better or for worse? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26. № 11. P. 2421-2432.

25. Schonbeck U., Sukhova G.K., Shimizu K. et al. Inhibition of CD40 signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. № 13. P. 7458-7463.

26. Skurk T., Kolb H., Muller-Scholze S. et al. The proatherogenic cytokine interleukin-18 is secreted by human adipocytes // Eur. J. Endocrinol. 2005. Vol. 152. № 6. P. 863-868.

27. Steinberg D. Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part V // J. Lipid. Res. 2006. Vol. 47. № 7. P. 1339-1351.

28. Swirski F.K., Libby P., Aikawa E. et al. Ly-6Chi monocytes dominate hypercholesterolemia-associated monocytosis and give rise to macrophages in atheromata // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. № 1. P. 195-205.

29. Thorand B., Kolb H., Baumert J. et al. Elevated levels of interleukin-18 predict the development of type 2 diabetes: results from the MONICA/KORA Augsburg Study, 1984-2002 // Diabetes. 2005. Vol. 54. № 10. P. 2932-2938.

30. Vaughan D.E. PAI-1 and atherothrombosis // J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3. № 8. P. 1879-1883.

31. Wannamethee S.G., Whincup P.H., Lennon L. Circulating adiponectin levels and mortality in elderly men with and without cardiovascular disease and heart failure // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. № 14. P. 1510-1517.

32. Wick G, Knoflach M, Xu Q. Autoimmune and inflammatory mechanisms in atherosclerosis. Annu. Rev. Immunol. 2004. Vol. № 22. P. 361-403.

33. Yasmin, McEniery C.M., Wallace S. et al. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), MMP-2, and serum elastase activity are associated with systolic hypertension and arterial stiffness // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. Vol. 25. № 2. P. 372-379.