Метаболизм

Метаболизм углеводов. 1. Аэробный распад углеводов 2. Энергетический эффект распада углеводов. 3. Механизм синтеза углеводов. Синтез олиго и полисахаридов. 4. Регуляция обмена углеводов.  ГЛЮКОЗОМОНОФОСФАТНЫЙ ПУТЬ (ГМФ) (аэробный распад) БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГМФ­ПУТИ: 1. Обеспечивает завершение 1­го этапа (утилизирует продукты  1­го этапа). 2. Является источником моносахаридов с разным  числом  углеродных атомов. Это   строительный   материал для разных синтезов,   в том числе для синтезов различных олигосахаридов,  которые входят в состав  различных клеточных рецепторов. 3.   Образующийся   ФГА   является   точкой   сопряжения   между   ГМФ­путем     и некоторыми   другими   путями   метаболизма.   Например:   ФГА   может   восстанавливаться   до фосфоглицерина,   который нужен для синтеза жиров. Фосфоглицерин может окисляться до ФГА. ФГА также образуется в ГБФ­пути, являясь общим метаболитом.  Значит, ФГА,  образующийся  в ГМФ­пути,  может быть использован в ГБФ­пути. 1 ГМФ­путь   заключается   в   том,   что   молекулы   глюкозы   превращаются   в   молекулы глюкозо­6­фосфата,  каждая  из  которых два раза  окисляется  и  дает  молекулу рибозо­5­ фосфата,   2 молекулы НАДФН2  и   1   молекулу   СО2.   Затем   из   каждых   6­ти   молекул рибозо­5­фосфата получается   5   молекул глюкозо­6­фосфата.   Эти 5 молекул глюкозо­6­ фосфата вместе  с  еще  одной,  поступающей  дополнительно, опять вступают в ГМФ­путь. Получается цикл.  На каждом его "обороте" происходит частичное окисление  6­ти  молекул глюкозо­6­фосфата,   то есть 5 молекул глюкозо­6­фосфата остаются нетронутыми, а одна молекула полностью расщепляется до СО2 и Н2О. Итоговое уравнение ГМФ­пути:     С6Н12О6 + 6 Н2О + 12 НАДФ ­­­­­­> 6 CO2 + 12 НАДФН2 НАДФ поступает в дыхательную цепь В результате образуется на молекулу НАДФ 3 молекулы АТФ итого 36 молекул АТФ. Энергетический   эффект,   за   вычетом   расхода   1   молекулы   АТФ   в   реакции фосфорилирования глюкозы (первая реакция ГМФ), составляет 35 молекул АТФ. . 2 Синтез углеводов.  ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ   ­   это   образование   углеводов   (например,   глюкозы   или гликогена из веществ, имеющих неуглеводное происхождение. Некоторые   промежуточные   метаболиты   ГБФ­пути   могут   образоваться   из веществ других классов (не из углеводов): например, из аминокислот, липидов. Например:  Далее   из   пирувата   синтезируется   глюкоза   (в   печени)   или   гликоген   (в   печени   и   в мышцах).  Для   обходных   реакций   необратимых   стадий   1­го   этапа   ГБФ­пути   существуют специальные ферменты:  для 1­й ­ глюкозо­6­фосфатаза (только в печени!),  для 3­й ­ фруктозо­1,6­бисфосфатаза,  и для 10­й реакции ­ пируваткарбоксилаза.  Ключевым ферментом глюконеогенеза из пирувата является  пируваткарбоксилаза.  В состав его кофермента входит витамин H ­ биотин. Этот фермент обычно малоактивен,  но он сильно активируется даже при небольшом накоплении АцКоА в цитоплазме.  Тогда обходной обратный   путь   10­й   стадии   и   весь   процесс   синтеза   углеводов   из   ПВК   может   протекать быстрее, чем их распад. После   образования   глюкозо­6­фосфата   начинается   разветвление   дальнейших путей метаболизма глюкозы. Таких главных путей три. Синтез и распад гликогена. Синтез гликогена протекает не во всех тканях, а только в печени, мышцах и в лейкоцитах.  3 Глюкоза  подвергается  фосфорилированию  при   участии  фермента  гексокиназы,   а   в печени – и глюкокиназы.  Далее происходит образование глюкозо­1­фосфат, фермент – фосфоглюкомутаза глюкозо­1­фосфат + УТФ                      УДФ­глюкоза + H3PO4 Структурная формула УДФ­глюкозы: С   УДФ   глюкозный   остаток   переносится   на   молекулу   гликогена.   Удлинение   цепи гликогена катализирует фермент гликогенсинтетаза.  Для включения одного остатка глюкозы в молекулу гликогена клетка расходует 2 молекулы АТФ.  4 Реакция, катализируемая гликогенсинтазой, необратима. Распад   гликогена.   Фермент     гликогенфосфорилаза   (фосфорилаза)   расщепляет молекулу гликогена с участием Фн до глюкозо­1­фосфата и гликогена, укороченного на один глюкозный фрагмент: (С6Н10О5)n + H3PO4 ­­­­> (C6H10O5)n­1 + глюкозо­1­фосфат Распад гликогена (гликогенолиз) 5 Сохранение   постоянства  концентрации  глюкозы  в   крови   является   результатом одновременного   протекания   двух   процессов:   поступления  глюкозы  в   кровь   из   печени   и потребления ее из крови тканями, где она используется в первую очередь как энергетический материал. В тканях (в том числе в печени) распад глюкозы происходит двумя основными путями: анаэробным (при отсутствии кислорода) и аэробным, для осуществления которого необходим кислород. Биосинтез   олиго   и   полисахаридов.   Синтез   олигосахаридов.   Долгое   время предпринимались  безуспешные  попытки доказать, что синтез  олигосахаридов,  в частности дисахаридов,  представляет  собой  реакцию  обращения  их  гидролиза.  Однако,  несмотря на многочисленные эксперименты такого рода, никто не сумел подобрать условия, при которых удалось   бы   направить   вспять   реакцию   гидролиза,   например   сахарозы,   протекающую   при участии  ­фруктофуранозидазы (сахараза). β Оказалось,   что   биосинтез   олигосахаридов   осуществляется   путем   реакций трансгликозилирования.   Перенос   гликозильного   остатка   на   один   моносахарид   идет   с фосфорного   эфира   другого   моносахарида   и   ускоряется   специфической гликозилтрансферазой. Исходными   соединениями,   с   которых   в   процессе   синтеза   олигосахаридов   служат гликозильный   остаток   энергично   переносится   на   моносахарид, нуклеозиддифосфатсахара (НДФ­сахара). Они   были   открыты   Л.   Лелуаром   с   сотр.   (1950)   и   очень   быстро   привлекли   к   себе внимание как наиболее вероятные метаболиты в биосинтезе углеводов. В настоящее время известно свыше 50 представителей НДФ­сахаров. Значение:   при   гидролизе   НДФ­сахаров   изменение   уровня   свободной   энергии значительно   выше,   чем  при   гидролизе   других   доноров,   а  нуклеотидная   часть   их   молекул способна обеспечить избирательность гликозилтрансферазной реакции. В   случае   синтеза   сахарозы,   например,   специфический   фермент—сахарозосинтаза, ускоряет реакцию переноса остатка глюкозы с уридиндифосфат­глюкозы на фруктозу. Долгое время считали, что именно так синтезируется сахароза в растениях (животные не синтезируют сахарозу, а лишь используют ее). Однако оказалось, что эта реакция ввиду ее обратимости служит для поддержания равновесия между сахарозой и УДФ­глюкозой и даже используется   для   наработки   УДФ­глюкозы   во   время   ее   энергичного   использования   для биосинтеза крахмала и гликогена. Этот процесс идет в больших масштабах в клубнях растений, запасающих крахмал. Сахароза же в действительности синтезируется при помощи гликозилтрансферазной реакции из УДФ­глюкозы и фруктозо­6­фосфата: 6 Сахарозофосфат­синтаза (молекулярная масса фермента из проростков пшеницы — 380000)  действует   в  паре  с   фосфатазой,  которая  обеспечивает  молниеносное  отщепление остатка фосфорной кислоты от сахарозо­6­фосфата, чем полностью сдвигает реакцию вправо. Этот процесс идет в листьях растений, и образовавшаяся сахароза оттекает из них в клубни и корни. Аналогично синтезируется главный дисахарид насекомых, высших и низших грибов и микобактерий — трегалоза. НДФ­сахара синтезируются из фосфорных эфиров моносахаридов и соответствующих нуклеозидтрифосфатов путем нуклеотидилтрансферазных реакций, например: Известно более двух десятков нуклеотидилтрансфераз, ускоряющих реакцию переноса тех или иных нуклеотидных остатков на соответствующие фосфорные эфиры моносахаридов с   освобождением   пирофосфата.   Наряду   с   фосфорными   эфирами   моносахаридов   и нуклеозиддифосфатсахарами   роль   доноров   гликозильных   остатков   в   реакциях   биосинтеза олигосахаридов могут выполнять сами олигосахариды, а также декстрины. Синтез   полисахаридов.   Подобно   синтезу   олигосахаридов Таким   образом  биосинтез   олигосахаридов   идет   путем   переноса   гликозильных остатков на моносахариды с разнообразных субстратов при участии в каждом конкретном случае соответствующих гликозилтрансфераз. При этом новообразование химических связей сопряжено с распадом их в тех соединениях, с которых идет перенос гликозильных остатков.  новообразование полисахаридов также идет путем трансгликозилирования.  Полная аналогия существует и в характере субстратов, с которых переносятся гликозильные остатки на конец растущей цепи полисахарида.   Ими   могут   быть   фосфорные   эфиры   моноз,   НДФ­сахара   и   олигосахариды. Реакции переноса остатков моносахаридов в процессе биосинтеза полисахаридов ускоряются соответствующими гликозилтрансферазами.  Например   Синтез   амилозы,   целлюлозы   и   подобных   им   1,4­глюканов   может происходить путем переноса гликозильных остатков  с  глюкозо­1­фосфата или аналогичных фосфорных   эфиров   моносахаридов.   Эта   реакция   представляет   собой   обращение   реакции фосфоролиза указанных соединений. Однако более существенное значение имеет другой путь: биосинтез из НДФ­сахаров при участии соответствующих трансгликозидаз. Перенос   гликозильного   остатка   идет   на   невосстанавливающий   конец   молекулы синтезируемого   полисахарида.   Эта   реакция   может   повторяться   многократно,   что обеспечивает   ступенчатый   синтез   молекул   полисахаридов,   содержащих   огромное   число остатков моносахаридов.  Характерная особенность реакций такого типа состоит в необходимости затравки, т. е. наличия   в   реакционной   среде   небольшого   количества   молекул   полисахарида.   Он   как   бы предопределяет   тот   тип   связи,   который   возникает   в   процессе   трансгликозилирования,   и, следовательно, синтезируется полисахарид, одноименный с «затравочным». 7 Роль   затравки  при   биосинтезе   некоторых   разветвленных   полисахаридов,   таких, например,   как   частичковый   гликоген,   могут   играть  полипептидные   цепи,   содержащие олигосахаридные звенья. Установлено,  что при  биосинтезе  различных  полисахаридов  субстратами  (а  точнее, коферментами   соответствующих   трансгликозидаз)   служат  разные   НДФ­сахара.  Так, целлюлоза образуется с помощью гуанозиндифосфатглюкозы, полисахарид дрожжей (маннан) — с помощью гуанозиндифосфатманнозы и т. п. Нуклеотидная часть НДФ­сахаров—это, по мнению Н. К. Кочеткова, «рукоятка», при помощи   которой   фермент   располагает   определенный   сахар   в   нужном   для   осуществления реакции   положении;   она   нужна   также   для   «узнавания»   гликозилтрансферазой соответствующего НДФ­сахара. Представителем гликозилтрансфераз может служить гликогенсинтетаза. Она открыта Л.  Лелуаром  и   сотр.  (1957)  в  печени  крысы,  а  сейчас  обнаружена   у  многих   животных   и микроорганизмов. Соединяясь с гликогеном, образует комплексы с М = 5­6 млн., содержащие до 10 молекул фермента, локализованных по месту нередуцирующих концов наращиваемых олигосахаридных цепей. Активность   гликогенсинтетазы   регулируется   за   счет   реакций   фосфорилирования (снижение) и дефосфорилирования (возрастание). Предполагают, что ее фосфорилирование осуществляется   той   же   цАМФ­зависимой   протеинкиназой,   что   и   фосфорилирование гликогенфосфорилазы.  Донором   гликозильных   остатков   при   синтезе   полисахаридов   могут   служить   и олигосахариды.   Изучены   реакции   переноса   остатков   глюкозы   на   растущий   конец   цепи синтезируемого полисахарида с мальтозы, сахарозы и других олигосахаридов. Перенос может 8 идти  не   только   на   4­й,  но   и  на   6­й   углеродный   атом  остатка   моносахарида,   что обеспечивает синтез 1,6­глюканов, а возможно, и полисахаридов разветвленного строения. Для реакций синтеза полисахаридов характерно также, что осуществляется перенос не только остатков моносахаридов, но и полигликозидных фрагментов с одного полисахарида на другой или же в пределах одной и той же молекулы. Реакции этого типа изучены у нас А. Н. Петровой   и   ею   же   впервые   получен   из   скелетных   мышц   кролика   гомогенный   препарат соответствующего фермента (1970). Использование   промежуточных   продуктов   распада   углеводов   для   синтеза   других органических соединений.  Выше было отмечено, что одна из функций углеводов в обмене веществ состоит в образовании продуктов распада, которые служат исходными веществами для синтеза многих других молекул. Из числа продуктов распада углеводов в этом смысле важны фосфоглицериновая кислота, фосфоенолпировиноградная кислота, пировиноградная кислота, ацетил­коэнзим А, эритрозо­4­фосфат, рибулозо­5­фосфат, а также партнеры цикла трикарбоновых и дикарбоновых кислот: щавелевоуксусная и оскетоглутаровая кислоты. Они служат исходными соединениям для синтеза аминокислот, высших жирных кислот, глицерина, нуклеотидов  и  ряда   других   мономеров,   используемых   для   построения   белков,   липидов, нуклеиновых кислот и других биополимеров. Регуляция обмена углеводов. Эффект Пастера В   состоянии   покоя,   наступающего   после   интенсивной   мышечной   работы,   в   клетку начинает поступать кислород. Это приводит к запуску митохондриальных дыхательных цепей. Запускаются   окислительное   декарбоксилирование   пирувата,   ЦТК   и   челночный   механизм переноса водорода в митохондрии, а, значит, и ГБФ­путь распада глюкозы (гликогена). При этом процесс гликолиза тормозится автоматически. Торможение гликолиза поступившим в клетку кислородом называется ЭФФЕКТОМ ПАСТЕРА по имени ученого, открывшего это явление. В   раковых   клетках   такого   эффекта   не   наблюдается.   В   них   одновременно   могут протекать сразу два процесса: и ГБФ­путь, и гликолиз. Отсутствие эффекта Пастера в тканях, пораженных злокачественными опухолями, называется ЭФФЕКТОМ КРЭБТРИ. Пути регуляции метаболизма углеводов разнообразны.  На   любых   уровнях   организации   живого  организма  обмен  углеводов  регулируется факторами,   влияющими   на  активность  ферментов,   участвующих   в   реакциях   углеводного обмена.  К этим факторам относятся  концентрация субстратов,  содержание продуктов (метаболитов) отдельных реакций,  кислородный режим,  температура,  проницаемость биологических мембран,  концентрация коферментов, необходимых для отдельных реакций. Гликолиз – это совокупность реакций превращения глюкозы в пируват. Десять реакций гликолиза протекают в цитозоле.  Гликолитический   путь   играет   двоякую   роль:   приводит   к   генерированию  АТФ  в результате распада глюкозы, и он же поставляет строительные блоки для синтеза клеточных компонентов. Реакции гли­колитического пути в физиологических условиях легкообратимы, кроме реакций, катализируемых гексокиназой, фосфофруктокиназой и пируват­киназой.  Фосфофруктокиназа – наиболее важный регуляторный элемент (фермент) в процессе гликолиза, ингибируется высокими концентрациями АТФ и цитрата и активируется АМФ. Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) представляет собой конечный общий путь для окисления «топливных» молекул. Большинство «топливных» молекул вступает в цикл в виде ацетил­КоА. Окислительное декарбоксилирование пирувата, приводящее к образованию 9 ацетил­КоА, является связующим звеном между гликолизом и циклом трикарбоновых кислот. Все реакции цикла протекают в митохондриях. Скорость  цикла   трикарбоновых   кислот  зависит   от   потребности   в  АТФ.   Высокий энергетический заряд клетки понижает активность цитратсинтазы, изоцитратдегидрогеназы и α ­кетоглутаратдегидрогеназы.  У   человека   и   животных   на   всех   стадиях   синтеза   и   распада  углеводов  регуляция углеводного обмена осуществляется при участии ЦНС и гормонов. Например, установлено, что концентрация глюкозы в крови ниже 3,3–3,4 ммоль/л (60– 70 мг/100  мл)  приводит   к рефлекторному  возбуждению  высших   метаболических   центров, расположенных в гипоталамусе. В регуляции углеводного обмена особая роль принадлежит высшему отделу ЦНС – коре большого мозга. Наряду с ЦНС важное влияние на содержание глюкозы  оказывают   гормональные   факторы,   т.е.   регуляции   уровня  глюкозы  в   крови осуществляется ЦНС через ряд эндокринных желез. 10