НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

ЛЕКЦИЯ

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Общая характеристика системы гемостаза

Система гемостаза - система организма, которая поддерживает кровь в жидком состоянии внутри сосудов и подвергает ее свертыванию при нарушении целостности сосудистой стенки.

Эта система включает три основных компонента: эндотелиальные клетки, тромбоциты и плазменные факторы свертывания, которые объединяют в два звена - тромбоцитарно-сосудистое и коагуляционное. Соответственно гемостаз - комплекс биохимических реакций, направленных на остановку кровотечения, подразделяется на первичный или тромбоцитарно-сосудистый и вторичный или коагуляционный.

Тромбоциты

Тромбоциты играют ключевую роль в процессе свертывания. В норме количество тромбоцитов в периферической крови составляет 150-350 Г/л. На поверхности тромбоцитов находятся разнообразные гликопротеиновые рецепторы (например, рецептор к фактору Виллебранда, рецептор к фибриногену), необходимые для осуществления функций тромбоцитов (см. ниже). В гранулах тромбоцитов содержатся:

·      фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда, факторы роста тромбоцитов, некоторые факторы свертывания (см. ниже) и ферменты (в альфа-гранулах);

·       АДФ (и АТФ), ионизированный кальций, гистамин, серотонин и адреналин (в дельта-гранулах).

При повреждении эндотелия сосудов происходит активация тромбоцитов, включающая три этапа (связанных с наличием у клеток соответствующих функций):

¨   Адгезия - прилипание и распластывание тромбоцитов на поверхности подэндотелиальных слоев - коллагене базальной мембраны (в присутствие ионов кальция). Для этой реакции необходимо присутствие фактора Виллебранда, который, взаимодействуя со специфическими рецепторами тромбоцитов, создает молекулярные связи между этими клетками и коллагеном.

¨   Секреция тромбоцитами гуморальных факторов из гранул и образование тромбоксана А₂ (ТХА­₂). При дегрануляции тромбоциты выделяют: фактор 1 - идентичен фактору V, фактор 2 - ускоряет превращение фибриногена в фибрин; фактор 3 - способствует образованию тромбокиназы; фактор 5 - участвует в агрегации тромбоцитов и образовании фибрина; фактор 6 - инактиватор плазмина; фибринстабилизирующий фактор, серотонин, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фибронектин, b-тромбомодулин (препятствующий синтезу ПГI­­_2­).

Активация и дегрануляция тромбоцитов приводят к изменению их формы и повышают “клейкость” мембраны. Кроме того, при этом происходит активация или экспрессии на поверхности клеток фосфолипидного комплекса (тромбопластина или тромбоцитарного фактора свертывания 3. Фосфолипидная поверхность необходима для “размещения” и взаимодействия плазменных факторов свертывания и ионов кальция, то есть запуска внутреннего пути свертывания.

¨   Агрегация тромбоцитов (прилипание клеток друг к другу). Индукторами агрегации тромбоцитов являются АДФ, ТХА₂ и тромбин, секретируемые тромбоцитами, а также лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (ФАТ), выделяемые эндотелиальными клетками. Важным кофактором агрегации тромбоцитов является фибриноген, который связывается с соответствующими рецепторами тромбоцитов и соединяет клетки между собой. Агрегация тромбоцитов вызывает процесс секреции, усиливающий агрегацию других тромбоцитов, то есть запускается аутокаталитический процесс. Агрегированные тромбоциты отростками соединяются с нитями фибрина, находящимися в плазме и образующими сеть вокруг агрегированных клеток.

Основными ингибиторами агрегации тромбоцитов являются простагландин I₂-простациклин (ПГI₂) и оксид азота (NO).

Эндотелиальные клетки

Эндотелиальные клетки играют важную роль в системе гемостаза, поддерживая гомеостатический баланс “кровь - ткань”. Они синтезируют медиаторы, регулирующие реакции крови и сосудистой стенки (простагландины, лейкотриены, интерлейкин-1, ФАТ, ФНО, КСФ, фактор Виллебранда, тромбомодулин, антитромбин III, протеины С и S и др.). Эндотелиоциты постоянно поглощают тромбоциты. Это явление называется ангиотрофической функцией тромбоцитов, когда поглощённые пластинки используются для восстановления структурных элементов эндотелия.

Эндотелиальные клетки проявляют как антисвертывающую, так и просвертывающую активность.

 Антисвертывающая активность эндотелиальных клеток связана с антитромбиновыми (тромбин-связывающими), антикоагуляционными и фибринолитическими свойствами.

1.   Антитромбиновые свойства:

·      неповрежденный эпителий отделяет тромбоциты и плазменные факторы свертывания от субэндотелиальных слоев, прежде всего коллагена;

·      после активации тромбоцитов при локальном повреждении эндотелия соседние неповрежденные эндотелиальные клетки начинают секретировать - простациклин (ПГI₂) и оксид азота (NО), которые угнетают агрегацию тромбоцитов и расширяют сосуды, тем самым, контролируя тромбообразование.

2.   Антикоагуляционные свойства:

·      связанные с мембраной эндотелиальных клеток гепарино-подобные молекулы активируют антикоагулянт антитромбин III, который инактивирует тромбин и некоторые факторы свертывания (IХа, ха, ХIа и ХIIа);

·      тромбомодулин (мембранный гликопротеид - рецептор к тромбину) связывает тромбин и переводит его из про- в антикоагулянт, активирующий протеин С, вызывающий протеолиз Va и VIIIa факторов свертывания. Эндотелиальные клетки синтезируют протеин S, являющийся кофактором для протеина С. Тромбомодулин тормозит активацию тромбоцитов, активность фактора V и превращение фибриногена в фибрин.

3.   Фибринолитические свойства - синтезируют тканевые активаторы плазминогена, что определяет фибринолитическую активность плазмы.

Просвертывающая активность.

¨   Повреждение эндотелия запускает свертывание - вызывает адгезию тромбоцитов к субэндотелильному коллагену. Эндотелиальные клетки синтезируют и секретируют в субэндотелиальное пространство фактор Виллебранда, который обеспечивает прилипание тромбоцитов к коллагену и другим отрицательно заряженным поверхностям.

¨   Под действием интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, а также бактериальных токсинов эндотелиальные клетки выделяют фосфолипиды - тканевой фактор (тканевой тромбопластин), активирующие внешний путь свертывания. 

Коагуляционное звено

Это звено представлено плазменными факторами свертывания, которые последовательно активируют друг друга, обеспечивая образование защитного гемостатического тромба для сохранения целостности сосуда.

I cтадия           Внутренний путь          Поверхностный контакт        (коллаген, активированные тромбоциты, плазмин, калликреин)                 XII                   XIIa Фосфолипидная  Поверхность                  Тромбоцитов (тромбоцитарный тромбопластин)                              XI                     XIa                                         IX                    IXa                                   VIIIa                                  Ca2+                  Фосфолипидная                поверхность                  тромбоцитов	Внешний путь                           Повреждение тканей Действие на эндотелий цитокинов                                    VII Фосфолипидная  поверхность                   (тканевой фактор, тканевой тромбопластин)               VIIa
X       Xa                                   (Тромбокиназа)                                                        Va                             Протромбин (II)        Тромбин (IIa)                  Фибриноген               Фибрин

Традиционно выделяют два пути запуска свертывания - внутренний (плазменный) и внешний (тканевой). Необходимо отметить, что разделение запуска свертывания на разные пути является условным. Каждая реакция происходит в присутствии ионов кальция при наличии следующих компонентов: субстрата (проферментативной формы фактора свертывания), фермента (активированного фактора свертывания) и кофактора (катализатора реакции). Для протекания реакций и взаимодействия компонентов между собой необходима поверхность, на которой эти компоненты могли бы располагаться. Такую поверхность представляют фосфолипиды мембран активированных тромбоцитов (тромбоцитарный тромбопластин) или фосфолипиды, высвобождающиеся из эндотелиальных и других клеток при повреждении ткани, а также действии таких цитокинов, как ФНО и ИЛ-1 (тканевой фактор или тканевой тромбопластин). Оба пути пересекаются на ключевой реакции - превращении фактора свертывания Х в Ха. Последний при участии Va (их называют тромбокиназой) расщепляют протромбин (плазменный фактор свертывания II) до тромбина. Тромбин переводит растворимый белок фибриноген в нерастворимый фибрин, который затем полимеризуется.

Последовательность событий при свёртывании крови.

Фазы (стадии) коагуляционного гемостаза

У здорового человека кровотечение из мелких сосудов при их ранении останавливается за 1-3 мин. Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен спазмом сосудов и механической закупоркой их агрегатами тромбоцитов. Повреждение эндотелия запускает адгезию тромбоцитов к фактору Виллибранда субэндотелиального коллагена. В результате адгезии в области краев раны из тромбоцитов высвобождаются сосудосуживающие вещества (серотонин) и АДФ. Выделившийся АДФ способствует дальнейшей обратимой агрегации тромбоцитов. Таким образом, в развитии первичного гемостаза принимает участие тромбоцитарно-сосудистое звено системы свертывания крови. Образующиеся при этом первичные, тромбоцитарные тромбы способны на некоторое время (1-2 часа) остановить кровотечение из сосудов микроциркуляторного русла. В дальнейшем, если не происходит активации коагуляционного гемостаза (в результате которого тромбоциты связываются между собой и эндотелием нитями фибрина) агрегаты тромбоцитов спонтанно разрушаются и кровотечение возобновляется.

Вторичный (коагуляционный) гемостаз и необратимая агрегация тромбоцитов обусловлены последующими этапами в свертывании крови. Этот процесс более длительный и требует 8-12 минут. Он представляет собой аутокаталитический процесс каскадного протеолиза - цепь взаимосвязанных реакций, каждая из которых заключается в образовании веществ, необходимых для следующего этапа и для усиления себя самой. Данными веществами являются факторы свертывания - неактивные проферменты плазмы крови, которые при активации превращаются в активные протеазы, способные расщеплять и тем самым активировать другие факторы свертывания. Пусковым моментом в активации внутренней системы является активация фактора Хагемана (ф.ХIIа), которая может инициироваться в результате:

1)   контакта ф.ХII с положительно заряженными частицами или поверхностями (волокна коллагена, стекло);

2)   взаимодействия ф.ХII с тромбопластином активированных тромбоцитов.

3)   действия на ф.ХII протеолитических систем других белков плазмы крови (активированных компонентов систем комплемента и каллекреин-кининовой);

4)   действия на ф.ХII катехоламинов;

Тромбопластин (III фактор свертывания) - фосфолипид, высвобождающийся при повреждении из мембран клеток различных тканей и эндотелия, а также под действием цитокинов (внешний, тканевой фактор), или из активированных тромбоцитов (внутренний) и способный адсорбировать активированные плазменные факторы свертывания, создавая тем самым оптимальные условия для их взаимодействия. Все процессы коагуляционного гемостаза разворачиваются на фосфолипидной поверхности тромбопластина.

В коагуляционном (вторичного) гемостазе принято выделять 3 основных фазы (стадии).

I. Фаза активации факторов свертывания и образования тромбокиназы представляет собой серию превращений проферментов в активные ферменты, заканчивающаяся образованием тромбокиназы. Тромбокиназа (протромбиназа) - совокупность активированных факторов свертывания крови, адсорбированных на тромбопластине. Время, необходимое для образования тромбокиназы составляет 99% от всего времени свёртывания крови до образования нитей фибрина.    

II. Фаза образования тромбина. Тромбокиназа, образующаяся в течение I фазы процесса свертывания, обладает протеолитической активностью и расщепляет протромбин (II фактор свертывания), превращая его в активную протеазу - тромбин.

III. Фаза образования фибрина. Тромбин взаимодействует с растворимым белком плазмы - фибриногеном (I фактор свертывания), отщепляет от его молекулы короткий фрагмент (продукт деградации фибриногена - ПДФ) с образованием нерастворимого фибрина-мономера. В дальнейшем под воздействием фибринстабилизирующего (XIII) фактора и Ca²⁺ молекулы фибрина соединяются друг с другом, образуя нитевидные структуры, образуется фибрин-полимер. Нити фибрина прочно оплетают агрегированные тромбоциты, связывая их с эндотелием и делая их агрегацию необратимой. В просвете сосуда нити фибрина образуют сеть, в которой задерживаются форменные элементы (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты), становящиеся источником нового внутреннего тромбопластина, усиливающего процесс свертывания, что в итоге приводит к образованию смешанного тромба. Тем не менее, даже после этого процесса фибриновая сеть еще не сформирована окончательно: объемный клубок фибрина - ловушка для форменных элементов - оказывается на этой стадии еще относительно рыхлым.

Ретракция сгустка. При распаде тромбоцитов из них выделяется особый фактор - тромбостенин. Под его влиянием фибриновые нити сближаются и укорачиваются, образуя складки. В результате этого процесса, называемого ретракцией, кровяной сгусток становится более компактным и плотным. Это способствует стягиванию краев раны и облегчает ее закрытие соединительнотканными клетками.

Противосвертывающая система и система фибринолиза

Процессы свертывания обязательно должны контролироваться. Необходимость такого контроля можно проиллюстрировать следующим примером: тромбина, который образуется при свертывании только 1 мл крови достаточно для превращения всего фибриногена в 3 л крови в фибрин. Компоненты свертывающей системы контролируются и взаимосвязаны с противосвертывающей и фибринолитической системами. Наследственные и приобретенные дефекты в этих системах могут приводить к нарушениям гемостаза.

Противосвертывающая система

Противосвертывающая система представлена естественными антикоагулянтами.

Первичные - самостоятельно синтезирующие в организме - ингибиторы протеаз:

¨   гепарин - блокирует активность тромбина и образование тромбокиназы, антиплазмина; нарушает активацию комплемента (связывает С1), данные эффекты оказывает только в ассоциации со своими кофакторами (основной - антитромбин III);

¨   кофакторы гепарина: 1) протеин С - инактивирует факторы Va и VIIIa, повышает содержание плазминогена. Его кофактор протеин S - активирует протеин С;

2)     ингибирующий комплекс антитромбин III - фактор VIIа.

Вторичные - образуются в процессе свертывания, фибринолиза - антитромбин I.

Система фибринолиза

Фибринолиз - ферментативное расщепление фибрина с последующим удалением из сосудистого русла.

Компоненты системы фибринролиза:

       1. Плазминоген. 2 Активаторы плазминогена.

       3. Физиологические ингибиторы фибринолиза.

патология противосвертывающей системы

и системы фибринолиза

Возникновение дефектов в этих системах приводит к развитию тромботической болезни.

Тромботическая болезнь - состояние, характеризующееся повышенной наклонностью к внутрисосудистому свертыванию крови и тромбообразованию, обусловленное нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза или изменением ее звеньев.

Выделяют наследственные формы:

      Дефицит антикоагулянтов:

à антитромбин III - аномальная молекула (нарушение структуры гепарин-связывающего участка)

à     протеина С - снижение содержания до 50 - 15 % от нормы, приводящее к возникновению венозных тромбозов;

à     протеина S - развивается рецидивирующая тромбоэмболия.

à     дисфибриногенемия.

2.   Недостаточность фибринолиза:

à     дефекты плазминогена;

à     дефекты активаторов плазминогена.

3.   Недостаточная активность сосудистой стенки - недостаток синтеза и секреции:

4.   Изменение функций тромбоцитов.

Приобретенные формы:

1.   Дефицит ингибиторов коагуляционного звена:

à     антитромбина III - возникает при нефротическом синдроме;

à     протеина С - наблюдается при поражении печени, ДВС;

à     протеина S;

2.   Увеличение уровня факторов VIII, VII, XIII, I, фактора Виллебранда.

3.   Снижение активности сосудистой стенки.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ

 Понятие и классификация

 Геморрагические диатезы - наследственные или приобретенные заболевания, основным клиническим признаком которых является повышенная кровоточивость, возникающая самопроизвольно или после незначительных травм.

Развитие отдельных форм геморрагических диатезов связано с патологией определенных компонентов системы гемостаза, что позволяет соответственно этим нарушениям сгруппировать различные заболевания. В настоящее время принята следующая классификация геморрагических диатезов:

1. Тромбоцитопении. Данные формы могут быть обусловлены нарушением образования или созревания тромбоцитов, их повышенным разрушением или потреблением.

2. Тромбоцитопатии. Это заболевания, в основе которых лежит качественная неполноценность тромбоцитов. К ним относят патологию эндогенного происхождения (наследственные и приобретенные дефекты), а также экзогенного происхождения, связанные с отсутствием в плазме факторов, обеспечивающих адгезию и/или агрегацию тромбоцитов или наличием факторов, ингибирующих функции тромбоцитов.

3. Вазопатии. К ним относят заболевания, обусловленные поражением сосудов в виде повышенной проницаемости или аномалии сосудистой стенки.

4. Коагулопатии. Эти заболевания связаны с уменьшением количества или со снижением активности плазменных факторов свертывания.

5.   Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС). Данную патологию нередко обозначают как ДВС-синдром.

Типы кровоточивости. Общие проявления геморрагических диатезов

При тромбоцитопениях, тромбоцитопатиях и вазопатиях нарушен первичный или тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Вследствие этого в указанных случаях развивается так называемый “ранний тип кровоточивости” - при повреждении кожи и слизистых оболочек сразу возникает массивное кровотечение. Однако такое массивное раннее кровотечение можно остановить путём прижатия и сдавливания тканей. При коагулопатиях в результате дефекта вторичного (коагуляционного) гемостаза развивается “отсроченный”, “гематомный” или “поздний тип кровоточивости”. В таких случаях первоначально возникающее в результате повреждения кожи и слизистых оболочек кровотечение в течение 2-3 минут останавливается за счёт активации тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и образования агрегатов тромбоцитов - первичных тромбоцитарных тромбов. Однако такие микротромбы, не связанные нитями фибрина из-за дефектов коагуляционного гемостаза, через 1,5-2 часа спонтанно разрушаются. Возобновляется кровотечение, которое не удаётся остановить сдавлением тканей.

Тромбоцитопении

К тромбоцитопениям относят состояния, при которых количество тромбоцитов в периферической крови опускается ниже 150 Г/л. Нужно заметить, что спонтанные кровотечения обычно возникают при более выраженном снижении числа тромбоцитов - ниже 20 Г/л. При величинах от 20 до 50 Г/л возникают кровотечения при незначительных травмах.

Так как тромбоциты играют важную роль в процессе свертывания, уменьшение их количества проявляется повышенной кровоточивостью, обычно из мелких сосудов. Такие кровотечения, проявляющиеся в виде небольших петехий, наиболее часто возникают в коже и слизистых оболочках ЖКТ и мочеполовых путей. Другую опасность при тромбоцитопении представляют внутричерепные кровотечения. Время кровотечения при тромбоцитопениях увеличивается. Многочисленные причины тромбоцитопений можно объединить в 3 группы.

Причины тромбоцитопений

Тромбоцитопатии

Тромбоцитопатии - нарушения гемостаза, обусловленные качественной неполноценностью и дисфункцией тромбоцитов. Среди наследственных геморрагических диатезов тромбоцитопатии занимают первое место, составляя 36%.

Тромбоцитопатии классифицируют на две большие группы: (1) наследственные формы и (2) приобретенные тромбоцитопатии.

 Наследственные тромбоцитопатии

Наследственные формы подразделяют в зависимости от преимущественного нарушения определенной функции клеток (см. выше), выделяя следующие формы:

à     с преимущественным нарушением адгезии тромбоцитов к коллагену;

à     с преимущественным нарушением агрегации;

à     с дефицитом и нарушением секреции без существенного нарушения адгезивно-агрегационной функции;

à     сложные аномалии тромбоцитов.

·     Примером форм с преимущественным нарушениием адгезии тромбоцитов является тромбоцитодистрофия (синдром Бернара-Сулье). Это аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется отсутствием мембранных гликопротеинов - рецепторов к фактору Виллебранда. Эти рецепторы необходимы для адгезии тромбоцитов к коллагену.

·     Нарушение агрегации проявляется при аутосомно-рецессивной тромбастении (тромбоастении Гланцмана). При этом заболевании нарушается способность тромбоцитов агрегировать при действии определенных факторов (например, АДФ, тромбина) из-за отсутствия у тромбоцитов поверхностных гликопротеинов (IIb и IIIa) - рецепторов к фибриногену. Это заболевание проявляется геморрагиями в виде пурпуры, в основном на коже и слизистых.

·     Формы с преимущественным нарушением секреции характеризуются нормальной начальной адгезией тромбоцитов к коллагену (в присутствие АДФ), но снижением следующего этапа активации - секреции содержимого гранул вследствие биохимических дефектов тромбоцитов. Такие формы называют "болезнями недостаточного пула накопления".

Приобретенные тромбоцитопатии

Приобретенные тромбоцитопатии встречаются при действии нестероидных противовоспалительных препаратов (аспирина), различных патологических процессах: уремии, гемобластозах, В₁₂-фолиеводефицитных анемиях, патологии печени (циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях), лучевой болезни, ДВС-синдроме, массивных гемотрансфузиях, гормональных нарушениях (гипотиреозе, гипоэстрогении) и др. Среди приобретенных тромбоцитопатий клинически особенно важны две формы.

·      Первая связана с действием аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов, которые могут значительно удлинять время свертывания. Аспирин угнетает активность циклооксигеназы и подавляет синтез простагландинов, в том числе тромбоксана, необходимого для агрегации тромбоцитов.

·      Вторая возникает при уремии. Хотя патогенез кровоточивости при уремии сложен и не полностью изучен, при ней выявляются несколько различных дефектов тромбоцитов.

Коагулопатии

            Дефицит или качественные изменения любого из плазменных факторов свертывания - коагулопатии - могут привести к дефекту коагуляционного звена, нарушению вторичного гемостаза. Коагулопатии разделяют на наследственные и приобретенные формы.

  Наследственные коагулопатии

В эту группу включаются все генетически обусловленные формы гипокоагуляции, связанные с дефицитом или молекулярными аномалиями плазменных факторов свертывания или компонентов калликреин-кининовой системы, участвующих в свертывании.

Для наследственных форм характерно наличие дефекта какого-то одного фактора свертывания. Дефицит VIII фактора (классическая гемофилия А) и IX фактора (гемофилия В) являются заболеваниями, сцепленными с Х-хромосомой, недостаточность других факторов связана с дефектами аутосом (например, недостаток фактора XI). 83-90% всех наследственных коагулопатий приходится на две разновидности дефицита фактора VIII - гемофилию А (70-78%) и болезнь Виллебранда (9-18%), еще 5-19% связаны с дефицитом фактора IX - гемофилия В. Таким образом, около 96-98% всех наследственных коагулопатий приходится на дефицит только двух факторов свертывания - VIII и IX. Классическая гемофилия (А) и болезнь Виллебранда связаны с количественными или качественными дефектами плазменного комплекса фактор VIII-фактор Виллебранда.

Плазменный комплекс фактор VIII-фактор В. состоит из двух отдельных белков, различаемых по функциональным, биохимическим и иммунологическим критериям. Фактор VIII, обладающий прокоагулянтной активностью и необходимый для активации Х фактора во внутреннем пути свертывания, не ковалентно связывается с более крупным белком - фактором Виллебранда. Фактор Виллебранда, составляющий 99% комплекса, обеспечивает адгезию тромбоцитов к субэндотелиальному коллагену и запуск последующей агрегации тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда (фон Виллебранда) часто относят к тромбоцитопатиям, так как дефект приводит к нарушению функций тромбоцитов - адгезии и агрегации. Вместе с тем, недостаточность фактора Виллебранда (и плазменного комплекса этого фактора с VIII фактором) приводит к патологии коагуляционного звена гемостаза, поэтому также логично рассматривать болезнь Виллебранда как коагулопатию. Иногда болезнь Виллебранда определяют, как смешанную форму нарушений гемостаза, так как при данной патологии наблюдается сочетанное нарушение функций тромбоцитов и процесса свертывания крови. Это заболевание клинически проявляется спонтанными кровотечениями из слизистых оболочек, усиленным кровотечением из ран, меноррагиями, а также удлинением времени свертывания при нормальном количестве тромбоцитов.

Гемофилия А

(Классическая гемофилия)

Гемофилия А (наиболее часто встречающаяся наследственная коагулопатия) развивается вследствие уменьшения содержания или снижения активности фактора VIII и является формой с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием. Составляет 80-85% всех случаев гемофилий.

Гемофилия проявляется, как правило, у мужчин, однако описаны единичные случаи гемофилии и у женщин. Локализующийся в Х-хромосоме ген гемофилии передается от больного гемофилией всем его дочерям, в связи, с чем они неизбежно становятся передатчицами заболевания, а все сыновья больного остаются здоровыми, так как получают единственную хромосому от здоровой матери. У женщин - носительниц гемофилии половина сыновей имеет шанс родиться больными, а половина дочерей стать передатчицами болезни.

Женщины-передатчицы кровоточивостью, как правило, не страдают, поскольку вторая нормальная Х-хромосома обеспечивает синтез 1/4-1/2 части фактора VIII. Однако при инактивации нормальной Х-хромосомы в большинстве клеток уровень фактора VIII может значительно снижаться. При уровне 11-20% создается угроза кровотечений при травмах, операциях и в родах. Об этой опасности следует помнить при хирургических вмешательствах у матерей, сестер и особенно дочерей больных гемофилией.

Гемофилия В

(Болезнь Кристмаса)

Гемофилия В или болезнь Кристмаса (названная по фамилии первого описанного больного этим заболеванием) составляет 15-20% всех случаев гемофилий. Гемофилия В связана с дефицитом фактора IX, клинически неотличима от гемофилии А.

Приобретенные коагулопатии

Среди приобретенных коагулопатий преобладают вторичные формы, обусловленные комплексным нарушениями в свертывающей системе крови и с более сложным патогенезом. Изолированные формы дефицита отдельных факторов свертывания при приобретенных коагулопатиях встречаются редко, чаще наблюдаются множественные нарушениями свертывания (например, дефицит витамина К приводит к нарушению синтеза II, VII, IX и Х факторов).

Среди многообразия причин и реализующих механизмов, приобретенных коагулопатий можно выделить основные "типовые" варианты:

1.   Нарушение синтеза витамин К-зависимых факторов (факторов VII, X, II и IX) в печени в результате:

·      недостаточного образования витамина К в кишечнике (тяжелые энтеропатии и кишечный дизбактериоз);

·      недостаточного всасыванием жирорастворимого витамина К из-за отсутствия желчи в кишечнике (при механической желтухе);

·      поражения паренхимы печени (при заболеваниях печени - инфекционных, токсических, паразитарных, аутоиммунных, циррозе и раке);

·      влияние антикоагулянтов непрямого действия (конкурентные антагонисты витамина К).

2.   Избыточное введении прямых антикоагулянтов (гепарин) и активаторов фибринолиза (фибринолизин, урокиназа, стрептокиназа и др.).

3.   Ингибирование отдельных факторов свертывания специфическими антителами (при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и др. иммунных и аутоиммунных заболеваниях; лекарственной аллергии и др.).

4.   Нарушения при парапротеинемиях и дисглобулинемиях (при печеночной недостаточности, миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема; иммунных и аутоиммунных заболеваниях).

5.   Изолированный приобретённый дефект отдельных факторов свертывания (при нефротическом синдроме - X, VII, II; при системном амилоидозе - X).

Вазопатии

Из этой категории геморрагических диатезов, называемых иногда нетромбоцитопеническими пурпурами, будут охарактеризованы только две наиболее часто встречаемые формы патологии сосудистого компонента системы гемостаза.

При вазопатии, вследствие повреждения эндотелия, снижается резистентность сосудов к механическим воздействиям, вследствие чего даже небольшое механическое воздействие на сосуды, например, кожи (придавливание, щипок), вызывает появление подкожного кровоизлияния.

Наследственная геморрагическая телеангиоэктазия (Болезнь Рандю-Ослера)

Болезнь Рандю-Ослера - наиболее частая наследственная геморрагическая вазопатия с очаговым истончением стенок и расширением просвета микрососудов, неполноценным локальным гемостазом из-за недоразвития субэндотелия и крайне малого содержания в нем коллагена.

Характерным для этой вазопатии является развитие телеангиоэктазий в области кожи и слизистых оболочек, носящих генерализованный характер. Первично поражаются вены, иногда и артерии. Кровоточивость связана как с малой резистентностью и легкой ранимостью сосудистой стенки, так и с очень слабой стимуляцией в этих участках агрегации тромбоцитов и свертывания. Телеангиэктазии располагаются в основном на лице, губах, языке, крыльях носа, ушах, конъюнктивах, поверхности ладоней и стоп.

Ведущими симптомами заболевания являются геморрагии и анемия. В большинстве случаев геморрагические явления начинаются с носовых кровотечений, очень склонных к рецидивированию. Наблюдаются также опасные кровотечения из телеангиоэктазий другой локализации: легочно-бронхиальных, желудочно-кишечных, урогенитальных и др.

Геморрагический васкулит (Болезнь Шенлейна-Геноха)

Геморрагический васкулит является одним из самых распространенных и хорошо известных геморрагических заболеваний, в основе которого лежит множественный микротромбоваскулит, поражающий сосуды кожи и внутренних органов. Традиционно эту патологию принято относить к геморрагическим диатезам, однако необходимо отметить, что не всегда геморрагический васкулит проявляется повышенной кровоточивостью.

Этиология. Геморрагический васкулит относят к иммунокомплексным заболеваниям, при которых в стенке микрососудов развивается асептическое воспаление, которое индуцируется преципитацией циркулирующих низкомолекулярных иммунных комплексов. Иммунные комплексы, откладываясь в стенках сосудов различных органов и почечных клубочков, приводят к активации системы комплемента по классическому пути, то есть происходит аллергическая реакция III типа по классификации Gell & Coombs. Образующиеся при активации комплемента анафилотоксины привлекают и активируют лейкоциты крови (прежде всего нейтрофилы и макрофаги), которые выделяют свои медиаторы (протеазы, катионные белки, свободные радикалы). Это вызывает деструкцию стенок сосудов и микротромбообразование.

Иммунокомплексное поражение сосудов при геморрагическом васкулите неспецифично, его могут спровоцировать различные факторы: вирусные и бактериальные (стрептококковые) инфекции, лекарственные вещества, пищевые продукты, паразитарные инвазии, холод.

Распространенное повреждение сосудов и клубочков почек при геморрагическом васкулите клинически проявляется кожно-суставным, абдоминальным и почечным синдромами. При тяжёлой форме геморрагического васкулита может развиться ДВС-синдром.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)

(Тромбогеморрагический синдром, ДВС-синдром)

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание - наиболее распространенный и потенциально опасный вид патологии гемостаза. В основе ДВС лежит повсеместное свертывание крови с образованием в микроциркуляторном русле множества микротромбов и агрегатов клеток крови, блокирующих кровообращение в органах, вызывающих в них гипоксию и глубокие дистрофические изменения. Вслед за интенсивным свертыванием крови вследствие усиленного потребления тромбоцитов, фибрина и плазменных факторов свертывания развиваются тромбоцитопения, гипокоагуляция и геморрагии.

Этиология.  ДВС не является первичным заболеванием, а сопровождает множество различных патологических процессов, поэтому часто используют термин "ДВС-синдром".

Патогенез.  Можно выделить следующие основные пусковые механизмы развития ДВС-синдрома.

·      попадание в кровоток больших количеств тромбопластических веществ: тканевого фактора и кровяного тромбопластина (фосфолипиды активированных тромбоцитов и разрушенных клеток крови); имеет место при диссеминированных опухолях, лейкозах, акушерской патологии, массивном внутрисосудистом гемолизе;

·      первичное распространенное повреждение тканей и эндотелия (обширная механическая травма, ожоги, различные виды шока, иммунные комплексы, микроорганизмы, например, вирусы геморрагических лихорадок, риккетсии);

·      генерализованная продукция тканевого фактора эндотелиоцитами под действием высоких концентраций цитокинов (ФНО, ИЛ-1), циркулирующих в крови (сепсис, тяжёлые инфекции, аутоиммунные заболевания, опухоли и др.).

В патогенезе ДВС центральное место занимают образование в сосудистом русле тромбина и истощение механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов. Главный показатель ДВС крови - циркуляция в системном кровотоке избыточного количества активированных (способные к агрегации и адгезии) тромбоцитов и тромбинемия.

Важнейшей патогенетической особенностью ДВС-синдрома является активация не только системы свертывания крови, но и других плазменных протеолитических систем: фибринолитической, калликреин-кининовой, системы комплемента. Из-за этого сложилось впечатление об остром синдроме ДВС как о "гуморальном протеазном взрыве", в результате которого кровеносное русло больного наполняется большим количеством продуктов белкового распада. Многие из них являясь медиаторами воспаления (кинины, анафилотоксины, продукты деградации фибрина - ПДФ и др.), увеличивают проницаемость сосудистой стенки, усугубляют нарушения микроциркуляции. Продукты протеолиза могут вторично усиливать свертывание крови (например, кинины) и агрегацию тромбоцитов, либо, наоборот, ингибируют эти процессы (например, ПДФ). Все это приводит к глубоким и разнонаправленным сдвигам в системе гемостаза.

 Локальное внутрисосудистое свёртывание крови и образование тромбов - неотъемлемая часть гомеостаза здорового человека. Этот процесс отличается от патологического ДВС крови следующими принципиальными особенностями.

Первая особенность заключается именно в локализованности процессов гемостаза, не влияющих на отдалённую от повреждённой ткани или травмированного сосуда жидкую кровь, в которой не активируются тромбоциты и факторы свёртывания.

Вторая принципиальная особенность - локальное внутрисосудистое свёртывание не влияет на содержание в крови факторов гемокоагуляции и тромбоцитов, циркулирующих в неактивном состоянии. Поэтому баланс свёртывающих и противосвёртывающих компонентов не нарушается, не изменяются продолжительность жизни тромбоцитов и потребление факторов свёртывающей и противосвёртывающей системы.

Образующиеся при функциональном гемостазе основные маркеры гемостатического каскада: активированные тромбоциты и факторы свёртывания - XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIIa, Va, тромбокиназа, тромбин, мономеры фибрина - или совсем не попадают в общий кровоток, нейтрализуясь в месте образования тромба, или они появляются в кровотоке вдали от места образования тромбов в небольшой концентрации. Это создает временную компенсированную гиперкоагуляцию, а также придаёт общее ускорение внутрисосудистому свёртыванию циркулирующей крови, но без образования тромбов, и быстро устраняется действием естественных антикоагулянтов и фибринолиза.

Вследствие локализованности образования тромбов у здорового человека не происходит каскадной генерализации (диссеминации) активирования механизмов гемостаза. Но при срыве этого процесса (локализованности гемостаза) непрерывно или периодически повсеместно внутри микро- и макрососудов образуются тромбы. В результате поражаются паренхиматозные органы, в которых развиваются тромбозы, инфаркты и тромбогеморрагии. Естественно, что на такое массивное образование тромбов используется много факторов свёртывания крови и тромбоцитов. Их концентрация и активность снижаются. Это явление можно обнаружить, прежде всего, по данным коагулограммы, особенно в динамике. Концентрация факторов свёртывания, количество тромбоцитов, а затем и фибриногена уменьшаются в 2 - 3 раза и далее снижаются до критического уровня. Тогда уже говорят о коагулопатии потребления и отмечают клинические признаки нарушения гемостаза: петехиальную сыпь, кровоподтёки, послеродовые и послеоперационные кровотечения плохо свёртывающейся кровью.

Одновременно активируется и противосвёртывающей система. При появлении в крови активных факторов свёртывания, тромбина и растворимого фибрина активируется антитромбин III. Его количество быстро падает из-за связывания с тромбином и активными факторами свёртывания, концентрации которых постоянно нарастают.

Активируется фибринолитическая система наряду с другими системами протеолиза - калликреин-кининовой, комплемента. В частности, растёт содержание в крови растворимых комплексов фибрин-мономера (РКМФ) и продуктов деградации фибриногена и фибрина (ПДФ).

Потребление факторов противосвёртывающей системы (антитромбина III, макроглобулина) и активация фибринолиза ведут к тяжелейшим многокомпонентным нарушениям системы гемостаза. Появляется неукротимая кровоточивость.

Вследствие многочисленных микро- и макротромбозов сосудов возникают множественные ишемические повреждения и нарушения функций различных органов, развивается полиорганная недостаточность (почечная, печёночная, дыхательная, сердечная, церебральная).  Больной нередко попадает в тяжелейшее терминальное состояние, которое и называется ДВС-синдромом.

Cтадии ДВС-синдрома

I стадия - гиперкоагуляции и агрегации тромбоцитов - в венозной крови определяются большие количества активированных факторов свёртывания.

II стадия - переходная - появляется и нарастает дефицит тромбоцитов и факторов свёртывания, которые переходят в состав тромбов и микротромбов, одновременно активируется фибринолитическая система (спонтанный фибринолиз), снижается количество факторов противосвёртывающей системы (антитромбин III и др.), кровь переполняется растворимыми комплексами фибрин-мономера и продуктами деградации фибриногена и фибрина; количество фибриногена остаётся в пределах нормы.

III стадия - глубокой гипокоагуляции и массивного фибринолиза - "коагулопатия потребления" - процессы, начавшиеся во вторую стадию, достигают своего максимального развития; это приводит к снижению фибриногена, возникают профузные кровотечения.

IV стадия - восстановительная, или при неблагоприятном течении, - исходов и осложнений - наблюдаются многочисленные ишемические повреждения различных органов и полиорганная недостаточность.

По своему течению ДВС-синдром может быть острым и хроническим. Острый ДВС-синдром развивается чрезвычайно интенсивном и быстром воздействии инициирующих факторов (например, при обширных травмах, акушерской патологии, острых инфекционных заболеваниях). В развитии острого ДВС-синдрома закономерно прослеживаются все четыре стадии. Однако первая стадия, как правило, протекает очень быстро (минуты, часы) и часто не улавливается ни клинически, ни по данным гемостазиограммы. Обычно острый ДВС-синдром проявляется внезапными локальными обширными подкожными кровоизлияниями, геморрагиями из сосудов травмированных тканей и слизистых оболочек носа, желудочно-кишечного и мочеполового тракта, что характерно для коагулопатии потребления.

Хронический ДВС-синдром может длиться в течение нескольких месяцев, и даже лет (например, при аневризме аорты или протезах клапанов сердца, хронической сердечной недостаточности, системном атеросклерозе, опухолях, поздних гестозах). Можно сказать, что хронический ДВС-синдром в своём развитии останавливается на I стадии - гиперкоагуляции, поскольку интенсивности воздействия инициирующего фактора недостаточно для того, чтобы преодолеть резерв плазменных факторов свёртывающей и противосвёртывающей систем (антитромбин III и др.) и вызвать коагулопатию потребления. В крови при хроническом ДВС постоянно или периодически обнаруживаются повышенные количества активированных (способных к адгезии и агрегации) тромбоцитов, снижение времени свёртывания по Ли-Уайту и протромбинового времени, наличие РКФМ и ПДФ. При хроническом ДВС преобладают тромбозы и микротромбозы, ведущие к ишемическим повреждениям различных органов и тканей.

Скачано с www.znanio.ru