ЛеКЦИЯ

Нарушения тканевого роста

 

Нарушения основных периодов роста

На протяжении жизни происходит непрерывный процесс старения и разрушения отдельных клеток и тканей организма и непрерывное их восстановление. Рост тканей – процесс строго регулируемый. Координация размножения клеток осуществляется нервной, гормональной и генной регуляцией. Нарушение тканевого роста может быть обусловлено изменением или поломкой любого звена процесса размножения клеток и его регуляции, ведущего к качественным изменениям роста.

Рост человека заканчивается обычно к 21 году, если он завершается раньше или позже, то он становится патологическим.

 

Нарушения эмбрионального роста

Внутриутробный рост (рост до рождения) начинается с первого деления оплодотворенной клетки и продолжается до рождения. Нарушения эмбрионального роста могут возникать на разных стадиях деления оплодотворенной яйцеклетки. Разделение оплодотворенного яйца на две части вызывает образование однояйцевых близнецов, которые абсолютно похожи друг на друга как внешне, так и по состоянию реактивности к болезням.

Уродства – нарушения внутриутробного развития, вызывающие стойкие изменения со стороны тела человека. Если изменения возникают на ранних стадиях эмбриогенеза возможно образование двух сращенных плодов, так называемые «сиамские близнецы». Уроды могут родиться живыми и долго жить. Сиамские близнецы, сращенные в области груди Маша и Даша Кривошляповы, жили в Москве и умерли в возрасте 50 лет. Иногда один из зародышей полностью не развивается, остается прикрепленным к черепу плода и выходит у него через рот.

В 2000 году в Казахстане родилась девочка, у которой в районе рта была прикреплена головка другого, полностью не развившегося, плода. Девочке угрожала смерть. В Америке был опыт операций такого рода. Сегодня девочка жива и благополучно растет. В Непале в 2001 году родилась двойня, сросшаяся головами. Произведена уникальная операция по их разделению. Надо было разделить мозг, и врачи из Сингапура с огромной помощью медицинских сестер сделали беспрецедентную операцию, которая продолжалась 99 часов. Бригады сменяли друг друга. Дети живы, и нормально развиваются.

В других случаях под влиянием механических, токсических или инфекционных воздействий возникают нарушения развития и роста эмбриона с преждевременным удалением его из матки (аборты, выкидыши). Особое значение в этом отношении имеет действие ионизирующей радиации. Оно так велико, что до сих пор в Японии и Чернобыле наблюдаются его последствия: рождение уродов, бесплодие и другие осложнения. Различают много видов уродств: недоразвитие головы, туловища, конечностей.

Нарушения роста могут возникать в постнатальном периоде (после рождения). Этот период делится на препубертатный (до 12-14 лет) и пубертатный. В этот период возможен очень быстрый рост – патологический рост. Его причиной является увеличение продукции соматотропного гормона передней доли гипофиза.

Если нарушение в гипоталамо-гипофизарной системе возникают в препубертатном периоде, то наблюдается ненормально высокий рост ребенка – гигантизм, если эти нарушения происходят у взрослых, то развивается не общий гигантизм, а рост отдельных частей тела (нижней челюсти, кистей рук) акромегалия. Может наблюдаться задержка роста «карликовый рост» - нанизм. Карликом считается человек ниже 121 см для женщин и 130 см для мужчин.

Причинами задержки роста могут быть: недостаток белка в пище, повреждение промежуточного мозга, атрофические процессы в передней доле гипофиза, гипофункция щитовидной железы.

Особый вид малорослости представляет хондродисплазия. У людей с этой патологией наблюдается повреждение зародышевого эпифизарного хряща при нормальном развитии кости. Болезнь начинается внутриутробно. Голова и туловище нормальных размеров при маленьких коротких конечностях. Умственная способность нормальная.

 

Гипо- и гипербиотические процессы

В условиях патологии могут наблюдаться различные формы недостатка или избытка роста и размножения отдельных видов клеток или тканей и даже органов.

Всем хорошо известные мозоли ‑ это патологическое разрастание клеток, которое может приводить к затруднению ходьбы, если располагаются на подошве или затруднять выполнение трудовых процессов, если располагаются на пальцах рук. Особо вредной и часто приводящей к смерти формой нарушение роста тканей являются опухоли, при которых клеточное деление становится нерегулируемым.

Кроме изменения массы органа за счет размножения его клеток может происходить изменение величины органа или ткани за счет изменения массы каждой клетки без изменения количества клеток. Увеличение органа или ткани по такому типу называется гипертрофией, а уменьшение – атрофией. Процесс, при котором наблюдается и увеличение массы каждой клетки, и увеличение количества клеток, называется гиперплазией.

 

Гипобиотические процессы

Процессы недостаточного роста и размножения клеток называются гипобиотическими. К ним относятся: атрофия, гипоплазия, аплазия.

Атрофия – процесс уменьшения объема клеток или тканей из-за недостаточного питания или нарушения обмена веществ. Атрофия развивается тогда, когда скорость гибели клеток превышает скорость их размножения. Атрофия может охватывать весь организм (при старении) или касаться отдельных органов (атрофия коры надпочечников при гипофизэктомии) или отдельных тканей (местные формы атрофии жировой ткани).

По механизму развития различают несколько видов атрофий. Различают атрофию от бездействия. Этому виду атрофии уделяется большое внимание в связи с развитием такой отрасли как космонавтика. Поэтому в условиях космического полета предусмотрены специальные физические упражнения, например, «беговая дорожка», чтобы предупредить развитие атрофии.

Нейрогенная атрофия развивается в денервированном органе или ткани, при этом выпадает влияние нерва на ткань. Как известно нервы оказывают троякое влияние: регулируют кровоснабжение; оказывают трофическое влияние, т.е. активируют обмен веществ; активируют деятельность ткани, вызывая сокращение, секрецию. Денервация ткани или органа приводит к нарушению обмена веществ и уменьшению объема. Может возникать при поражении спинного мозга, при полиомиелите, травме, воспалении периферических нервов.

Атрофия в результате длительного сдавления органа или ткани, которое нарушает нормальное питание и обмен веществ. Например, такая атрофия может возникнуть в головном мозге при водянке головного мозга или в почке при закупорке мочеточника. В этом случае моча скапливается в мочеточнике и почечной лоханке, оказывая давление на ткань почки, вызывает ее атрофию.

Атрофия от недостаточного кровоснабжения возникает в органах, к которым притекает мало крови. Например, если сужен просвет почечной артерии, то почка испытывает гипоксию и начинает атрофироваться. Однако, при гипоксии активируются фибробласты, интенсивно вырабатывающие коллаген, разрастается строма почки – развивается нефросклероз. Атеросклероз сосудов головного мозга приводит к его атрофии, сопровождающейся слабоумием, что наблюдается у старых людей.

Атрофия может быть физиологической и патологической. Физиологическая атрофия сопровождает нормальную жизнь человека. Например, после рождения атрофируется пупочная артерия. При достижении молодыми людьми половой зрелости начинается атрофия вилочковой железы (тимус). Эта форма атрофии основана на усилении интенсивности запрограммированной гибели клеток и аутофагоцитоза. Такую физиологическую атрофию И.В. Давыдовский (1967) назвал эволюционной. У пожилых людей в связи с общим снижением обмена постепенно атрофируются мышцы, половые органы, нарастает атрофия многих внутренних органов – сердца, печени, селезенки, жировой клетчатки (инволюционная физиологическая атрофия).

При атрофии органы уменьшены в размерах за счет уменьшения объема клеток и паренхимы. В клетках снижается количество митохондрий, уменьшается объем цитоплазмы, в клетках появляются включения в виде гранул липофусцина, придающие органу бурый цвет. Это так называемая бурая атрофия органа, например, сердца, печени. Орган уплотняется за счет разрастания стромы.

Общая атрофия может развиваться при голодании (алиментарная атрофия), при злокачественных опухолях, особенно пищеварительного тракта (раковая кахексия). Кахексией называют крайнюю степень истощения. Причиной истощения могут быть заболевания центральной нервной и эндокринной систем. Для больных с истощением характерны: резкое исхудание, землистый цвет лица, запавшие глаза и щеки, кожа тонкая морщинистая. На вскрытии бурая атрофия сердца и печени, в жировых депо отсутствует жировая ткань.

Врожденный гипобиотический процесс, аналогичный атрофии органа, называется гипоплазией. Гипоплазия чаще касается отдельных органов, но может относиться ко всему телу (гипофизарный нанизм) или к какой-нибудь системе органов (костной системе при хондродисплазии).

Крайняя степень гипоплазии называется аплазией (например, аплазия тимуса при синдроме Ди Джорджи).

Патологическая атрофия. Эта форма атрофии основана на ускоренной гибели клеток путем некробиоза и недостаточности темпов размножения клеток из-за нехватки ресурсов и/или блокады ростостимулирующих сигналов.

В основе развития патологической атрофии лежат следующие механизмы, ускоряющие гибель и тормозящие размножение клеток:

-     хроническая гипоксия;

-     хроническая нехватка субстратов окисления;

-     дефицит или блокада ростостимулирующих сигналов (например, нехватка тропных гормонов);

-     избыток апоптогенных сигналов (гиперпродукция ФНО_a, ИЛ-1 при раневой и инфекционной кахексии).

В органах может происходить замещение атрофичной паренхимы элементами стромы или адипоцитами и тогда развивается атрофический фиброз или заместительное ожирение.

 

Гипербиотические процессы

Гипербиотические процессы представлены: гипертрофией, гиперплазией, регенерацией и опухолевым ростом. Увеличение объема ткани или органа называется гипертрофией. Гипертрофия бывает истинной и ложной. Если увеличение объема ткани происходит за счет увеличения объема клеток, то это простая гипертрофия, если же к этому присоединяется и увеличение количества клеточных элементов, то это называется гиперплазией. Если орган увеличен за счет равномерного увеличения всех его элементов, в том числе и паренхиматозных, то это истинная гипертрофия. В этих случаях функциональная способность органа обычно повышена. Иногда объем органа увеличен, но функциональная его способность снижена – это ложная гипертрофия. В этом случае объем органа увеличен из-за разрастания соединительной ткани, а паренхиматозные элементы или не увеличены, или даже атрофированы. Гипертрофию называют физиологической, если она развивается в физиологических условиях. Например, гипертрофия мышц в результате тренировки (бодибилдинг), гипертрофия матки во время беременности или молочных желез в период кормления грудью. В условиях патологии гипертрофия того или иного органа представляет собой проявление компенсаторных способностей организма.

Рабочей гипертрофией называется увеличение органа или ткани, вызываемое усиленной работой его в результате длительной функциональной нагрузки. Повышенная нагрузка может вызываться или наличием препятствия, которое приходится преодолевать органу во время работы, например, гетеротрофия сердечной мышцы при пороках клапанов, или выпадение парного органа, когда оставшийся орган выполняет двойную работу, например, гипертрофия почки. В последнем случае гипертрофию называют заместительной или викарной.

Регенерационная гипертрофия (гиперплазия) развивается при усиленном размножении или увеличении клеток оставшейся части органа после его повреждения или частичного удаления, например, гипертрофия печени, или поджелудочной железы, образование костной мозоли при переломе кости.

Корреляционная гипертрофия (гиперплазия) – увеличение органа после удаления одного из функционально связанных между собой органов (например, увеличение гипофиза после удаления щитовидной железы) или гипертрофия коры надпочечников из-за повышенной выработки передней долей гипофиза кортикотропина.

Гипертрофия развивается быстро уже через несколько суток регистрируются изменения тканевого роста. Максимально выраженная гипертрофия наблюдается через 20-180 дней в зависимости от функциональных особенностей органа и условий, в которых она развивается.

Чаще всего гипертрофия имеет компенсаторный характер, но гипербиотический рост тканей возможен без видимой функциональной необходимости (гигантизм). Такие ситуации возникают при нарушении эндокринной регуляции. Заместительная или компенсаторная гипертрофия, хотя и сопровождается увеличением функции оставшегося органа после удаления парного органа (почки или надпочечника, доли легкого), но никогда не достигает того уровня, который был при работе парных органов. Обычно деятельность гипертрофированного органа составляет 60-70% от объема работы двух парных органов до операции.

Процесс восстановления разрушенных или утраченных тканей и органов называется регенерацией. Регенерация бывает физиологической и патологической. Физиологической регенерацией называется процесс постоянного восстановления клеток многоклеточного организма. Особенно интенсивно она осуществляется в костном мозге, коже, эпителии слизистых оболочек. Патологической регенерацией называется процесс восстановления тканей после их повреждения. Чем ниже организовано животное, тем легче и полнее совершаются процессы регенерации. Регенерировать могут клетки всех 4-х видов тканей (соединительная, эпителиальная, мышечная и нервная).

Регенерация соединительной ткани. Особенно хорошо выражена способность к регенерации у рыхлой соединительной ткани, хорошо регенерирует костная ткань, что имеет большое значение при заживлении переломов костей. Хуже регенерирует хрящевая ткань. Мышечная ткань при повреждении восстанавливает функцию, главным образом, путем гипертрофии. Регенерация эпителиальной ткани. Многослойный плоский эпителий кожи, роговая оболочка глаза характеризуются выраженной регенеративной способностью. Это имеет большое значение для заживления ран. Нервная ткань регенерирует, но значительно слабее.

 

Механизмы регенерации

В регенерирующей ткани образуются вещества – тканевые протеазы, стимулирующие размножение ее клеток. Доказано стимулирующее действие продуктов распада лейкоцитов, названных трефонами. Регулируют процесс регенерации и вещества названные кейлонами. При гибели клеток концентрация кейлонов снижается и начинается регенерация. По мере восстановления ткани концентрация кейлонов возрастает, и регенерация прекращается.

Важную роль в процессе регенерации имеет нервная трофика, которая определяет качественную характеристику регенерации. Денервация ткани вызывает развитие длительно незаживающих язв на коже и слизистых. После удаления гипофиза, щитовидной железы процесс регенерации снижается. Минералокортикоиды способствуют регенерации. Особое значение для процесса регенерации имеет полноценное белковое питание и витамины С и А. С увеличением возраста регенерирующая способность тканей снижается.

Заживление ран – типичный пример патологической регенерации. Различают заживление первичным и вторичным натяжением.

При заживлении первичным натяжением края раны склеиваются фибрином. По краям раны скапливаются лейкоциты, которые выделяют вещества, стимулирующие размножение гистиоцитов, которые превращаются в фибробласты, образующие коллагеновые и эластические волокна. Постепенно дефект заполняется этими клетками. Одновременно на пленку фибрина «наползают» размножающиеся клетки эпидермиса. Размножаясь, клетки заполняют и затягивают дефект. Возникает полное заживление.

Заживление вторичным натяжением происходит при инфицировании раны или ее больших размерах. В этих случаях рана постепенно заполняется новой молодой соединительной тканью богатой кровеносными сосудами. Она приобретает ярко-красный цвет и имеет вид зернышек, связанных друг с другом и называется грануляционной тканью. Иногда грануляционная ткань выходит за края раны («дикое мясо»). Грануляционная ткань богата водой, ее коллоиды находятся в состоянии гидратации. Грануляционная ткань – защитный барьер против инфекции. Это доказывает такой опыт, если кролику в грануляционную ткань ввести палочку сибирской язвы, то заражение не наступает, если же такую же дозу палочки сибирской язвы ввести под кожу, то здоровый кролик погибает через несколько часов. При заживлении вторичным натяжением всегда образуется рубец.

Итак, регенерацией называется процесс тканевого роста, который развивается на месте повреждения ткани и направлен на полное или частичное восстановление утраченных частей ткани или органа.

 

опухолевый рост

Практическое значение проблемы опухолевого роста в том, что онкологические заболевания составляют вторую по значению причину смертности населения Земли и «виновны» в каждом четвертом смертельном случае в странах с высоким жизненным уровнем населения. Новообразования встречаются не только у людей, но наблюдаются у растений, животных, птиц. Установлена связь между загрязнением среды обитания и спонтанными опухолями у животных.

Клеточное размножение – фундаментальный биологический процесс, обеспечивающий: преемственность поколений; образование многоклеточных организмов; гомеостаз уже сформированных органов и тканей. Поддержание гомеостаза органов и тканей обеспечивается балансом процессов клеточной гибели (апоптоз) и клеточного размножения (пролиферация). Процессы гибели и размножения регулируются сложной системой, включающей множество гуморальных факторов, секретируемых во внутреннюю среду организма специализированными органами – это эндокринная регуляция и отдельными клетками – паракринная регуляция.

Эти факторы могут оказывать как стимулирующее, так и тормозящее воздействие на процесс клеточного деления. Гуморальные факторы действуют только на те клетки, которые на своей поверхности имеют особые рецепторы, воспринимающие сигналы и передающие их во внутреннюю среду клетки. Как результат этого сигнала клетка начинает делиться. Есть факторы, которые тормозят клеточное размножение. По такому же принципу реализуется и феномен клеточной гибели, который осуществляется в результате строго определенных биохимических реакций. С помощью апоптоза организм избавляется от стареющих и функционально дефектных клеток, которые создают угрозу опухолевого перерождения. Так бывает в нормальных физиологических условиях гибели и размножения клеток. Одни гены запускают реакцию клеточного деления, другие гены ее подавляют.

Опухолевый рост – это типовой патологический процесс, представляющий собой нерегулируемое беспредельное разрастание ткани, не связанное с общей структурой пораженного органа и его функциями.

В основе опухолевого роста лежит нелетальное повреждение генетического аппарата соматических клеток. Мишенью повреждения, приводящего к развитию опухоли, являются три регуляторных гена: ген-регулятор, стимулирующий пролиферацию (протоонкоген); ген-супрессор, подавляющий процесс клеточного деления (антионкоген) и ген – контролирующий апоптоз (гибель клетки).

Рост опухоли может быть обусловлен как усилением клеточного размножения, так и ослаблением клеточной гибели. Гены, вызывающие нерегулируемое деление клеток называются онкогенами. Активация протоонкогенов – главное событие канцерогенеза. Канцерогенез – это длительный процесс накапливания генетических повреждений, то есть механизм развития опухолевого роста.

Различие между нормальной и опухолевой клеткой заключается в том, что переход нормальной клетки от состояния покоя к делению «запускается» внешним стимулом и осуществляется в интересах организма и под его контролем, а опухолевой клетки – внутренними стимулами, что делает процесс ее деления автономным, то есть нерегулируемым.

Опухоль (тумор, бластома, неоплазма, новообразование) – патологическое разрастание тканей, в основе которого лежит наследственно закрепленная способность клеток к неограниченному и нерегулируемому размножению, которое не заканчивается созреванием клетки.

Обязательным признаком неоплазии является необратимость и постоянный рост, что является важным отличием опухоли от других видов разрастания тканей (гипертрофия, гиперплазия, регенерация). Существуют патологические состояния, которые можно рассматривать как предопухолевые или точнее, как состояния онкологического риска, например, язвенный колит толстого кишечника или анацидный гастрит.

Условно опухоли деля на доброкачественные и злокачественные. Это деление предусматривает, прежде всего, прогностический критерий и потенциальный вред для здоровья и жизни носителя опухоли.

Доброкачественные опухоли состоят из зрелых клеток, растут, раздвигая прилежащие ткани, которые от сдавления атрофируются и превращаются в капсулу. Такой опухолевый рост называется экспансивным. При этом хорошо видны границы опухоли, поэтому при оперативном вмешательстве она легко вылущивается из капсулы. Эти опухоли не нарушают жизненно-важных функций организма, если только сама их локализация (мозг) не является угрозой для жизни.

Злокачественные опухоли состоят из незрелых, малодифференцированных клеток, характеризуются инфильтрирующим (инвазивным) – прорастающим в окружающие ткани ростом, дают метастазы в близлежащие лимфатические узлы и отдаленные ткани, способны рецидивировать. Оказывают выраженное отрицательное воздействие на организм, расстраивают его гомеостаз и угрожают жизни организма. Инфильтрирующий рост не позволяет определить точно границы опухоли. Способность опухолевых клеток прорастать и разрушать рядом расположенные ткани, в том числе лимфатические и кровеносные сосуды лежит в основе метастазирования и рецидивирования злокачественных опухолей. Метастазирование – процесс переноса отдельных клеток опухоли с током лимфы или крови в другие органы и развитие в них вторичных опухолевых узлов. Рак распространяется лимфогенным путем. Саркома метастазирует гематогенным путем.

Организм человека состоит из клеток разных типов. Их около 100 и почти все они могут трансформироваться (превращаться) в опухолевые.

Опухоли классифицируют по их принадлежности к определенному виду тканей.

Локализация и гистологический тип опухоли во многом определяют скорость ее развития, чувствительность к разным видам лечения, способность давать метастазы и рецидивы, характер течения и прогноз. Поэтому гистологический (патологоанатомический) диагноз опухоли имеет огромное значение при выборе стратегии лечения.

Другим важным инструментом диагностики некоторых видов опухолей, мониторинга эффективности лечения и раннего выявления рецидивов заболевания является определение сывороточных опухолевых маркеров (хорионогенный гонадотропин, ангиотензинпревращающий фермент, карциноэмбриональный антиген и др.).

В отличие от сывороточных маркеров клеточные (молекулярные) или тканевые маркеры определяются непосредственно в опухолевой ткани. Большинство из них характеризует определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения» и регуляции, например, гормональную чувствительность или склонность к инвазии и метастазированию. Основная роль клеточных маркеров заключается в том, что, характеризуя биологические особенности каждой конкретной опухоли, они могут помочь в прогнозировании исхода заболевания и индивидуализации схемы медикаментозного лечения.

К категории клеточных (молекулярно-биологических) маркеров относятся онкогены, протоонкогены, различные факторы роста, в числе которых и фактор роста эндотелия сосудов, и их рецепторы, рецепторы стероидных и пептидных гормонов, супрессорные гены и продукты их экспрессии, онкобелки, гормонозависимые белки, протеазы, участвующие в процессах метастазирования, интегрины, ответственные за межклеточные контакты.

Определение любого тканевого маркера может иметь три практических аспекта:

-     выявление группы риска и более тщательное наблюдение за пациентом на ранних стадиях заболевания;

-     оценка чувствительности к определенным видам терапии и индивидуализация схем лечения;

-     разработка новых препаратов, направленно воздействующих на эти

-     молекулы (маркеры) и блокирующих реализуемые ими процессы.

Наименование опухолей состоит из названия ткани, из которой она происходит и добавления окончания «ома». Например, опухоль костной ткани называется остеомой, железистой ткани – аденомой.

Злокачественные опухоли из эпителия называются раком (канцер или карцинома) из мезенхимальной ткани называются саркомой. при этом уточняется вид мезенхимальной ткани, например, остеосаркома (костная ткань), миосаркома (мышечная ткань). Опухолевая ткань отличается от исходной ткани, из которой она произошла, по структуре, биохимическим и физико-химическим свойствам. Эти изменения характеризуются анаплазией, то есть возвратом к эмбриональному состоянию и метаплазией, то есть переходом одного вида ткани в другой родственный вид ткани.

Метаплазия развивается только в эпителиальной и соединительной ткани.

 

Факторы риска развития опухоли

Факторы риска развития опухоли можно разделить на три основные группы: вредные привычки; производственные и бытовые вредности; загрязнение окружающей среды – неблагоприятная экологическая обстановка.

К вредным привычкам, создающим повышенный онкологический риск, относятся:

-     табакокурение (около 90% рака легкого вызваны этой причиной);

-     чрезмерное употребление алкоголя;

-     диета, богатая жирами животного происхождения и копчеными продуктами с высоким содержанием соли и низким содержанием грубых растительных волокон, с высокой концентрацией пестицидов и нитратов;

-     беспорядочные половые связи, увеличивающие риск возникновения опухолей вирусной этиологии (рак шейки матки, индуцируемый вирусом папилломы человека);

-     чрезмерный загар (риск возникновения меланомы).

Производственные и бытовые вредности:

-     Около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в быту и трудовой деятельности, являются канцерогенными. От 1 до 4 % всех злокачественных новообразований приходится на долю профессионального рака.

экологические факторы риска:

-     загрязнение атмосферы и водоемов промышленными отходами, содержащими канцерогены и радиоактивные вещества;

-     загрязнение пищевых продуктов пестицидами и нитратами;

-     строительство жилых и промышленных помещений с использованием материалов, содержащих канцерогены (радон, фенол и др.).

Канцерогенами называются вещества, вызывающие развитие злокачественных опухолей.

Большинство опухолей возникает случайно без выраженной предрасположенности к ним. Однако, 5-10% всех случаев злокачественных новообразований обусловлены генетической предрасположенностью к ним. Для некоторых тяжелых наследственных заболеваний, их свыше 200, характерна высокая до 100% частота возникновения опухоли.

В основе предрасположенности к опухолям лежат наследственные генетические дефекты (повреждения) генов-супрессоров, генов репарации поврежденной ДНК, генов, программирующих клеточную гибель.

 

Этиология опухолевого роста

В каждом конкретном случае онкологического заболевания, как правило, невозможно установить, что явилось его причиной. Однако, в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызываемое тем или иным фактором окружающей или внутренней среды организма.

Первой научной теорией опухолевого роста была теория эмбриональной дисплазии (Ю. Конгейм, 1882). По этой теории дремлющие клетки эмбриональных зачатков под влиянием экзо- или эндогенных стимулов начинают усиленно размножаться. Результатом их пролиферации является развитие опухоли. На основе этой теории много позже была сформулирована теория клонального развития неоплазии (М. Бернет, 1958).

По теории Р. Вирхова (1867) причиной развития опухолей является длительное неспецифическое раздражение тканей. Существуют многочисленные доказательства справедливости этой теории, в том числе данные по эпидемиологии профессиональных форм рака (рак кожи рук и ушных раковин у носильщиков угля, рак кожи рук у рентгенологов), а также данные по связи вредных привычек (курение) с повышенной частотой развития неопластических поражений соответствующих органов.

Вирусный канцерогенез. «Весьма вероятно, что раковые заболевания человека обязаны своим происхождением какому-нибудь вирусу…, который усердно ищут, но еще не обнаружили» (И.И. Мечников, 1909).

В 1892 г. ботаник И. Ивановский описал свойства нового патогенного фактора – фильтрующегося вируса табачной мозаики. Вирусная теория онкогенеза предложена французами А. Борелем и А. Боску (1903). Поначалу гипотеза не нашла подтверждения, но американец Раус (1910) доказал, что саркома кур передается не только с клетками птиц-доноров, но и с бесклеточным фильтратом и даже лиофилизированным порошком, полученными из тканей опухолей больных птиц. В 1932 г. Шоуп выделил вирус из доброкачественных фибром и папиллом кроликов и перевил их бесклеточным фильтратом здоровым животным, в крови кроликов были найдены антитела к вирусу, даже в том случае, когда сам вирус не обнаруживался в экстрактах и фильтратах папиллом. Большой вклад в развитие вирусной теории канцерогенеза внес наш соотечественник Л.А. Зильбер, создавший вирусно-генетическую теорию. Более того, им было доказано, что опухолеродный вирус птиц может поражать и млекопитающих, а в культурах трансформировать и клетки человека.

Есть свидетельства вирусной этиологии ряда опухолей человека (лимфомы Беркитта, рака носоглотки, рака шейки матки), а также Т-клеточного лейкоза. Но в целом вирусы «ответственны» за небольшую группу онкологических заболеваний.

Химический канцерогенез. Основателем химической теории канцерогенеза считается Персиваль Потт (1775), доказавший связь между компонентами сажи и раком кожи мошонки у помощников лондонских трубочистов. Им установлен и факт латентного периода между началом действия канцерогенеза и появлением опухоли. Развитие профессиональной гигиены и индустрии дало много фактов в пользу химической теории канцерогенеза. Решающую роль в признании химического канцерогенеза сыграло создание химической экспериментальной модели неоплазии.

Важным итогом этой теории стало установление того факта, что самые разные новообразования могут развиваться при различных способах длительного экспериментального контакта с одним и тем же канцерогеном: при кожной аппликации возникает рак кожи, при ингаляции рак легких, при подкожных инъекциях – саркомы, а при внутрикостномозговом и внутривенном введении – лейкозы.

Известны тысячи экзогенных химических канцерогенов (производственных, лекарственных, природных), способных вызывать развитие опухоли у человека. Наиболее важными группами химических канцерогенов являются.

Полициклические углеводороды: бенз(а)пирен, метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен. Профессиональный рак в угольной промышленности, нефтехимии, резинотехнической промышленности – обусловлен часто этими канцерогенами, содержащимися в дегте, каменноугольной смоле, асфальте, минеральных маслах, мазуте, битуме, гудроне, саже. Полициклические углеводороды могут присутствовать в продуктах горячего копчения. Они основные канцерогены табачного дыма, ответственные за доказанный канцерогенный эффект активного и пассивного курения. Следует сказать, что в самом табаке и не раскуренных сигаретах эти вещества отсутствуют. Они появляются в процессе курения. Курение сигарет опаснее как фактор риска развития опухолей, чем курение сигар и трубок. Выкуривая пачку сигарет в день, курильщик за 10 лет повышает риск развития рака в 10 раз, а при выкуривании 2 пачек в день в течение 25 лет частота развития рака легко повышается в 52 раза.

Ароматические амины – как канцерогены стали известны в связи с развитием анилинового производства. Накоплены эпидемиологические данные о связи между аминосоединениями и развитием рака мочевого пузыря. Получена экспериментальная модель рака мочевого пузыря у собак под действием b-нафтиламина. Другие животные не пригодны для моделирования, так как не имеют глюкоронизиды мочи, которая превращает синтезированный в печени нетоксичный глюкоронид этого канцерогена обратно в активный канцероген. К этой группе канцерогенов относятся некоторые гистологические реактивы (метилвиолет, фуксин, эозин, флюоресциин, трипановый синий и др.), поэтому медики, которым доводилось или придется пользоваться этими реактивами должны знать об их потенциальной канцерогенной опасности и соблюдать меры предосторожности.

Нитрозосоединения (нитрозамины и нитрозамиды). Эти вещества широко распространены. Они могут находиться в копченостях, используются в химии как растворители, а также при синтезе ракетного топлива, в производстве пластмасс, входят в состав смазочных масел. Нитрозамины могут возникать в желудочно-кишечном тракте при употреблении продуктов, содержащих нитраты, некоторых аминокислот и лекарств (амидопирин). Циклические N-нитрозамины формируются при курении. Некоторые нитрозамины мочевины употребляются как цитостатики.

Цитостатики как вещества, взаимодействующие с ДНК, обладают канцерогенной активностью. Наиболее мутагенными цитостатиками являются прокарбозин и мелфалан. Меньшим мутагенным эффектом обладают циклоспецифические антиметаболиты (меркаптопурин), а также некоторые антибиотики (рубомицин, карминомицин).

Тяжелые металлы (хром, никель, ртуть, кобальт, бериллий, железо) способны образовывать комплексные соединения с ДНК и нуклеопротеидами. Железо – сильный прооксидант, способствует вторичному повреждению ДНК свободными радикалами. Бериллий опасен даже при однократном контакте с чистым металлом. Бихромат калия используется в лабораториях для химической чистки стеклянной посуды, поэтому при работе с ним надо соблюдать меры предосторожности.

Имеются экспериментальные доказательства канцерогенного эффекта ртути, серебра, цинка, кадмия и даже платины, и только золото не обладает канцерогенностью. Асбест рассматривается и как канцероген и как коканцероген. Бензол и его производные (ксилол, толуол) обладают лейкозогенной активностью.

Эндогенный химический канцерогенез. Представления об этом виде канцерогенеза сформулированы Л.М. Шабадом (1937). Есть экспериментальные доказательства канцерогенности желчи для мышей, в ней был обнаружен метилхолантрен. Получены доказательства канцерогенности и тератогенности промежуточных метаболитов аминокислот - фенилаланина и тирозина, продукция которых повышена у больных лейкозами и другими новообразованиями.

Поскольку чувствительность клеток эмбриона и плода к канцерогенам выше, чем у взрослых, некоторые канцерогенные метаболиты, проходя через плаценту, могут вызвать онкогенез у плода, не затрагивая мать. Такая возможность доказана экспериментально (В.С. Шипот, 1994).

К проблеме эндогенного канцерогенеза имеют отношение гормоны и цитокины. В практике онкологии давно известны гормонозависимые и гормонообразующие опухоли. Есть эпидемиологические наблюдения об увеличении частоты аденом печени среди спортсменов при длительном употреблении стероидных контрацептивов и анаболиков.

Радиационный канцерогенез. Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего опухоли кожи, лейкозы и эндокрино-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований зависят от проникающей способности излучения, характера воздействия (внутреннее или внешнее) и от распределения дозы во времени – облучение острое, хроническое, дробное.

Ткани с большей пролиферативной активностью более лучепоражаемы. Наибольшей чувствительностью (в порядке убывания) обладают ткани с высокой митотической активностью, лимфоидные органы, гонады, кожа, слизистые, почки, печень. Затем идут мышечная ткань, нервная ткань, хрящи, костная ткань. Радиопоражаемыми органами являются щитовидная и молочная железы.

Большое значение имеют пути перемещения радионуклидов в организме человека. Радионуклиды имеют тропность к тем или иным органам (йод – к щитовидной железе, стронций, барий, цезий – костям), что обусловливает наиболее вероятное развитие неоплазий в соответствующих органах.

Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие солнечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основной причиной развития меланом на открытых участках тела (голова, шея, руки). Наиболее чувствительны блондины со светлой кожей. Наиболее мутагена и канцерогенна фракция ультрафиолетовых лучей (УФ) с длиной волны в диапазоне 290-320 нм, сильнее всего поглощаемая ДНК. УФ выбивает электрон из атомов ДНК, делая молекулы азотистых оснований высоко реакционноспособными.

Итак, этиологическими факторами неоплазии могут быть любые агенты, которые так меняют геном клетки, что это приводит к неконтролируемой гиперэкспрессии протоонкогенов, то есть переходу их в онкогены или подавляют экспрессию антионкогенов. Таким образом, и химическая, и радиационная, и вирусная теории этиологии опухолевого роста имеют право на существование. Поэтому неопластические болезни рассматриваются сегодня как истинно полиэтиологические заболевания.

 

Патогенез опухолевого роста

В механизме развития опухоли различают три стадии: инициацию, промоцию и прогрессию.

Инициация – первичное повреждение клетки. Вещества, взаимодействующие с ДНК, могут вызывать мутации, некоторые соматические мутации не летальны для клетки, но провоцируют экспрессию протоонкогенов или депрессию (утрату) антионкогенов. На этапе инициации происходит взаимодействие канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Инициированная клетка становится бессмертной, так как лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих около 50).

 

Факторы внешней среды: Химические, радиация вирусы		Мутация в геноме соматических клеток		Врожденные мутации (генетический фактор)

 

 

 

Активация протоонкогенов

Альтерация генов, регулирующих апоптоз

Инактивация антионкогенов

 

 

Экспрессия измененных генов и потеря регулирующей функции

 

 

 

1-инициация		Экспансия клона

 

2-промоция		Дополнительные мутации (прогрессия)

 

3-прогрессия		Гетероген-ность (поли-клоновость)

 

Злокачественная опухоль

 

Рис. Упрощенная схема канцерогенеза.

 

Промоция (активация). Мутантные клетки долго остаются в неактивной форме, то есть не размножаются. Латентный период ‑ период от начала изменений в клетке до первых проявлений опухолевого роста может длиться от 10 до 20 лет. Латентный период при неоплазии – фундаментальное свойство, отличающее опухолевый рост от других гипербиотических процессов. Процесс промоции инициируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции осуществляется экспрессия онкогена; потеря регулирующей функции; происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой; формируется первичный опухолевый узел (новообразование).

Прогрессия. Каждый первичный опухолевый узел состоит из группы клеток (клона), унаследовавших от материнской трансформированной клетки ее главное свойство нерегулируемое безудержное размножение. Моноклональность неоплазмы не означает стандартности ее клеток. Опухолевым клеткам свойственна повышенная изменчивость генома, в них не работают механизмы удаления мутации, они более устойчивы к некоторым мутагенам, например, радиации – в результате чего летальные для обычной клетки дозы воздействия для них служат лишь индукторами мутагенной изменчивости. Фенотипически это проявляется изменением биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли. Изменения различных свойств клеток опухоли происходит независимо друг от друга, так как мутации каждого гена автономны. Сроки изменений свойств разных клеток тоже варьируют. Поэтому в опухолевом узле создаются клоны клеток с разной комбинацией признаков. Модификации в геноме опухолевой клетки наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам. Указанные отклонения генотипа и фенотипа опухолевых клеток были названы Л. Фулдсом феноменом опухолевой прогрессии.

Опухолевая прогрессия – генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств клеток неопластического клона в сторону увеличения его разнообразия (атипизма) и приспособительной жизнеспособности.

Значение опухолевой прогрессии:

-     повышение изменчивости генотипа опухолевых клеток;

-     постоянное изменение фенотипа опухолевых клеток;

-     возрастание степени приспособляемости клеток опухоли;

-     повышение резистентности клеток опухоли.

Процесс опухолевой прогрессии, способствуя высокой приспособляемости новообразований, т.е. их адаптации к меняющимся условиям – недостатку кислорода, субстратов обмена веществ и лекарственным средствам, создает условия для нарастания степени их злокачественности.

На этой стадии происходит экспансия клона – выход за пределы первоначального образования неоплазмы (развитие метастазов).

Важную роль в развитии опухоли играет ангиогенез (образование сосудов). Опухоль продуцирует факторы, стимулирующие образование сосудов и их врастание в опухолевую ткань (ФНО, ИЛ-8, простагландины).

Метастазирование – одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста – перенос клеток опухоли на расстояние от основного (первичного) узла и развитие опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Пути метастазирования – лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам) характерен для карцином; гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам) типичен для сарком; тканевой или имплантационный – такой путь осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа или при имплантации опухолевых клеток, находящихся в жидкостях организма (брюшной, плевральной полости, ликворе).

Этапы метастазирования:

-     отделение злокачественной клетки от опухоли и ее инвазия в стенку лимфатического или кровяного сосуда;

-     эмболия – циркуляция опухолевой клетки в сосудах с последующей ее имплантацией на внутренней стенке эндотелия сосуда. Этот этап осуществляется благодаря снижению эффективности клеточных

-     механизмов противоопухолевой защиты и экранированию антигена опухолевых клеток фибриновой пленкой, образующейся на ее поверхности;

-     инвазия опухолевых клеток в стенку сосудов, а затем в окружающую их ткань. Потом клетки начинают пролиферировать и формировать опухолевый узел – метастаз.

Метастазы характеризуются органной избирательностью метастазирования. Так, клетки рака легкого метастазируют в кости, печень, головой мозг; клетки рака желудка – в яичники, ткани дна таза; клетки рака молочной железы – в кости, легкие, печень.

Факторами, определяющими тропность метастазирования, являются:

-     специфика обмена веществ;

-     особенности лимфо- и кровообращения;

-     низкая эффективность механизмов противоопухолевой резистентности;

-     положительный хемотаксис.

 

Взаимоотношения опухоли и организма

Развитие опухоли – это постоянный процесс «борьбы» между опухолью и организмом. Исход этой борьбы определен огромным запасом «агрессивности» опухоли и ограниченными защитными противоопухолевыми резервами организма.

Результат взаимодействия опухоли и организма может быть различным.

-     Гибель опухолевых клеток, так как они сразу обнаруживаются и уничтожаются факторами системы иммунобиологического надзора.

-     Латентное «дремлющее» состояние опухолевых клеток, которые образуют небольшой клон клеток, питающихся за счет диффузии

-     веществ из межклеточной жидкости. Такая форма рака не инвазивна – «рак на месте» ‑ cancer in situ. Такое состояние может продолжаться несколько лет.

-     Прогрессирующее формирование новообразования с нарастанием степени атипизма и злокачественности.

Воздействие канцерогенов на организм далеко не всегда приводит к формированию опухоли. Это объясняется тем, что организм обладает механизмами противоопухолевой защиты, обеспечивающими антибластомную резистентность организма.

Влияние опухолей на организм можно условно разделить на две группы:

Местные влияния обусловлены:

-     локализацией и сдавлением прилегающих структур;

-     кровотечениями и инфицированием изъязвленных поверхностей при распаде опухолей;

-     развитием воспаления вокруг распадающейся опухоли;

-     образованием и выделением в межклеточную жидкость метаболитов, в том числе обладающих свойствами биологически активных веществ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.) способных вызвать дисфункцию органов;

-     подавлением местных факторов системы иммунобиологического надзора (фагоцитирующие клетки, лимфоциты, интерферон), что способствует прогрессии опухолевого роста.

Общие влияния обусловлены:

-     развитием кахексии;

-     функциональной активностью опухоли (синтез гормонов);

-     развитием паранеопластических синдромов.

Растущая опухоль оказывает влияние не только на функции нервной, эндокринной, иммунологической систем, но и на обмен веществ. Именно этими системными влияниями и объясняется гибель онкологических больных со злокачественными опухолями. Системное действие опухоли называется паранеоплазией. Паранеоплазия связана с изменением программы генетического аппарата опухолевых клеток, в результате чего они начинают продуцировать вещества, не свойственные обычным клеткам тканей, из которых произошла опухоль (например, кортикотропин, соматотропин и другие биологически активные вещества). В результате возникают нарушения обмена. Кроме того, клетки опухоли интенсивно поглощают пищевые вещества (глюкозу, аминокислоты).

 

Интенсивное использование глюкозы и аминокислот клетками опухоли

 

 

 

Тенденция к гипогликемии

 

Активация симпатоадреналовой системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

 

 

Распад гликогена и глюконеогенез в печени

Распад белка в органах и тканях

Активация липолиза в жировом депо

 

 

Иммунодепрессия

Дистрофические изменения в органах и тканях

 

Рис. Патогенез расстройств гомеостаза организма при опухолевом росте.

 

Интенсивное использование глюкозы и аминокислот способствует развитию гипогликемии. Как следствие возникает активация симпатико-адреналовой и гипаталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, о чем свидетельствует увеличение в крови и моче больных глюкокортикоидов. Эти гормоны поддерживают уровень глюкозы в крови за счет распада гликогена в печени и стимуляции глюконеогенеза из аминокислот. Кроме того, эти гормоны стимулируют распад белка в органах и тканях и тормозят их синтез. В результате развивается иммунодепрессия и дистрофия внутренних органов. Глюкокортикоиды и катехоламины усиливают мобилизацию липидов из жировых депо (активация липолиза в жировых депо). Таким образом, в результате системного действия опухоли возникают неспецифические изменения углеводного, белкового и жирового обмена. Кроме того, опухоль потребляет большое количество витамина Е (токоферола). Перечисленные нарушения приводят к резкой потере массы тела за счет снижения количества жировой, мышечной ткани и сопровождаются нарастающей слабостью. Этот синдром называется раковой кахексией (истощением). Опухолевая кахексия обусловлена действием ФНО, ИЛ-1, g-интерфероном, продуцируемыми или опухолевыми клетками или клетками иммунной системы в ответ на развитие опухоли.

 

Механизмы противоопухолевой защиты

Антибластомная резистентность – это свойство организма препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, ее ядро и/или препятствовать их действию на геном; обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию; обнаруживать и разрушать опухолевые клетки, тормозить их рост.

Выделяют три группы механизмов противоопухолевой защиты.

Антиканцерогенные механизмы, препятствующие проникновению канцерогенов в организм, клетку, ядро, препятствующие их действию на геном клетки.

Антимутационные механизмы, обеспечивающие подавление экспрессии онкогена, обнаружение и устранение онкогена.

Антицеллюлярные механизмы, обеспечивающие обнаружение и устранение опухолевой клетки, обнаружение и торможение роста опухолевой клетки.

Различают иммунные (специфические) и неспецифические (неиммунные) механизмы антицеллюлярной защиты.

Неиммунные механизмы осуществляют надзор за сохранением нормального клеточного состава организма. Реализуют эти механизмы фагоциты, естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты; ФНО_a, который усиливает образование активных форм кислорода нейтрофилами и макрофагами, активирует процесс тромбообразования в микрососудах опухоли, ее ишемию и некроз, способствует секреции лейкоцитами ИЛ и интерферона. Эти механизмы важны, но мало эффективны. Поэтому важное значение в механизмах противоопухолевой защиты имеют иммунные (специфические) механизмы.

Иммунные механизмы реализуются клеточным и гуморальным звеньями иммунитета. Цитолитические Т-лимфоциты, стимулированные антигенами опухоли, оказывают цитолитический эффект путем прямого контакта с опухолевой клеткой или опосредованно, выделяя различные цитокины. Специфические антитела образуются в связи с появлением в организме опухолевых антигенов.

Почему же эти механизмы не срабатывают и образуется опухоль?

Это объясняется следующими причинами:

-     канцерогенные агенты подавляют активность факторов противоопухолевой защиты;

-     опухоль обусловливает развитие патологической толерантности путем создания состояния иммунодепрессии; экранирования антигенных детерминант опухоли, блокады рецепторов киллеров свободными радикалами;

-     в опухолевых клетках антигенные детерминанты часто мало или совсем недоступны для контакта с Ig и специфическими Т-киллерами;

-     опухолевые клетки могут менять свой антигенный профиль.

Можно выделить три основных механизма устойчивости опухоли к лечебным мероприятиям.

1. Использование цитотоксических лекарственных препаратов и радиоционного лечения оказывает губительное действие не только на опухолевые клетки, но и на постоянно размножающиеся клетки кожи, кроветворных органов, половых желез и слизистой оболочки кишечника, вызывая их угнетение.

2. Поскольку опухоли бывают гормонозависимыми и гормононезависимыми, то использование гормональной терапии не достигает цели потому, что гормононезависимые клетки продолжают «спокойно» размножаться.

3. В клетках есть уникальный механизм – удаления чужеродных соединений (ксенобиотиков). Центральным звеном механизма является Р-гликопротеин – белок, который как насос активно связывает и выбрасывает из клетки чужеродные соединения разных типов. Этот механизм называется множественной лекарственной устойчивостью. Активация этой защитной системы лежит в основе устойчивости опухолевых клеток к лечению химиопрепаратами.

Задача лечения злокачественных опухолей трудна, но сегодня есть основания для осторожного оптимизма.

Во-первых, стала более эффективной профилактика заболеваний (диспансеризация населения, здоровый образ жизни, экологические мероприятия, улучшающие условия труда и устраняющие загрязнения окружающей среды).

Во-вторых, совершенствуются методы молекулярной биологии и генной инженерии, позволяющие «находить» и «удалять» мутантные гены.

В-третьих, наряду с классической лечебной триадой (хирургия, химиотерапия, облучение) используются принципиально новые методы – иммунотерапия, биотехнологические подходы, направленные на активацию в опухолевых клетках генов-супрессоров (антионкогенов) и генов, регулирующих апоптоз.

В-четвертых, получены обнадеживающие результаты создания препаратов, блокирующих ангиогенез в опухолевой ткани, что позволит тормозить рост опухоли, ибо даже опухолевая клетка жить без питания не может.

К числу таких препаратов относится антиангинозный препарат авастин, который связывается с фактором роста эндотелия сосудов и ингибирует его активность. Авастин, блокируя ангиогенез, достоверно увеличивает выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания.

Принимая во внимание быстрый прогресс во всех перечисленных направлениях, можно ожидать хороших практических результатов в лечении злокачественных опухолей уже в ближайшее время. Отметим, что благодаря успехам, достигнутым в понимании причин и механизмов опухолевого роста, произошло улучшение диагностики и лечения неопластических заболеваний. Рак и лейкоз перестали быть в 100% случаев фатальными диагнозами. Однако, успехи онкологии на сегодняшний день оказались, сами по себе, не достаточными ни для радикального улучшения профилактики, ни для эффективного лечения неоплазм.

Условным критерием излеченности в практической онкологии служит пятилетнее выживание больного после установления диагноза. С этой точки зрения относительный прогресс достигнут в лечении некоторых онкологических болезней. Так, пятилетнего срока ремиссии удается достичь при раке щитовидной железы – 90% случаев, раке тела матки – в 85% случаев, лейкозов – в 75% случаев. Несмотря на успехи ранней диагностики, хирургического, радиологического, лекарственного и иммунологического лечения неоплазм плохо лечится и остаются фатальными для большинства больных рак легкого, пищевода, поджелудочной железы, печени, хронический лейкоз. Тем не менее, по сравнению с временем, когда Р. Вирхов пессимистически говорил: «Нет на Земле человека, который мог бы сказать – что такое рак», теоретическая и практическая онкология преодолела огромный путь.

 

Трансплантация органов и тканей

Русским ученым принадлежат выдающиеся достижения в изучении проблемы трансплантации. М.А. Новинский впервые в мире осуществил гомо- и гетеротрнсплантацию опухолей. В.П. Филатов разработал методы гомотрансплантации роговицы и кожного стебля. Н.П. Синицын осуществил пересадку сердца лягушки. В.И. Демихов разработал технику гомотрансплантации головы передней и задней частей туловища у собак.

Трансплантация является патологическим процессом, так как пересаженная ткань в любом случае ставится в неестественные по отношению к ее обычному месту существования условия. Различают три типа трансплантации: ауто-, гомо- и гетеротрансплантацию.

Аутотрансплантация успешно используется при пересадке кожи человека с одного места на другое при лечении ожогов.

Широко используется знаменитый «филатовский стебель» для замещения дефектов лица после ранения. При этом куски кожи и подкожной клетчатки вырезают из живота или бедер делают из него «стебель», который приживляют сначала на руке. Потом с руки стебель вновь пересаживают на лицо, формируя из него различные части поврежденного лица.

Гомотрансплантация – ярким ее примером служит переливание одногруппной крови. Широко применяется пересадка почек, суставов от одного человека к другому. Однако, гомотрансплантация затруднена из-за несовместимости тканей донора и реципиента. Для преодоления иммунологической несовместимости используются иммунодепрессанты, угнетающие выработку антител против пересаженной ткани.

Гетеротрансплантация – пересадка органов животных человеку не нашла широкого применения.

 

Воздействие организма реципиента на пересаженную ткань

Пересаженная ткань или орган попадает в организме реципиента в условия: почти полной денервации; резкого нарушения кровообращения и питания; значительной клеточной, гуморальной иммунной реакции со стороны организма реципиента.

Эти условия вызывают тяжелые деструктивные изменения в трансплантанте и воспалительную реакцию вокруг него. Это приводит к гибели и отторжению трансплантанта. Реакция отторжения по своему механизму является аллергической реакцией замедленного типа. В случае ее полного развития трансплантант отторгается, на его месте образуется рубец.

Морфологические изменения в месте нахождения трансплантанта следующие: через несколько дней после трансплантации наблюдаются набухание эндотелия и базальных мембран сосудов, дистрофические и некротические изменения паренхиматозных элементов ткани. Позже возникает фибриноидный некроз и тромбоз крупных внутриорганных сосудов. С первых дней вокруг пересаженной ткани или органа развивается воспалительная инфильтрация. Инфильтрат состоит из лимфоидных клеток, гистиоцитов, плазмоцитов. Соотношение этих клеток различно и зависит от вида пересаженной ткани и стадии развития ее отторжения.

Если пересадить неродственным новорожденным животным различные иммунокомпетентные клетки взрослого животного (клетки селезенки, костного мозга, лимфатических узлов), то у животных развивается болезнь отставания роста. Сущность болезни заключается в том, что клетки взрослого донора реагируют на ткани реципиента, как на чужеродный антигенный материал. Они внедряются в лимфатические органы и селезенку, разрушают лимфоидные органы реципиента и вырабатывают против них антитела. Эта реакция называется «реакцией трансплантата против хозяина» (РТПХ).

Отторжение происходит из-за тканевой несовместимости донора и реципиента. Клетки трансплантанта становятся в организме реципиента антигенами и вызывают образование антител и мобилизацию лимфоидных органов. Антитела начинают вырабатываться уже через 7 дней и титр их нарастает к 21-му дню после трансплантации. Антигенные свойства пересаживаемых тканей интенсивно изучаются.

Преодоление тканевой несовместимости - важнейшая задача в успешной пересадке тканей и органов. К неспецифическим методам преодоления тканевой несовместимости относится подавление иммунологических реактивности организма реципиента с помощью иммунодепрессантов. К специфическим методам подавления несовместимости тканей относится подбор иммунологической совместимости пар донора и реципиента и «приучивание» реципиента к антигенам донора путем предварительных многократных взаимообменных переливаний крови донора и реципиента.

 

Скачано с www.znanio.ru