СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ

Сравнительный анализ между нейроэндокринной и иммунной регули­рующими системами

Человеческий мозг справедливо называют самым сложным объектом во вселен­ной. Он содержит триллион клеток, из которых 700 млрд. нейроглиальных, а 100 млрд. представляют сеть нейронов - субстрат интеллекта, эмоций, сознания и памяти. Интегративная активность всех отделов головного мозга порождает самый удивительный из всех нейробиологических феноменов - психику. Каждый нейрон должен непрерывно интегрировать до 1000 синаптических сигналов. «Мозг - это хитроумный компьютер, который создал человека и всю цивилизацию нашей планеты» [4]. Кроме этой уникальной функции установлена ещё одна важнейшая функция мозга - участие в сложнейших процессах иммунитета. За последние годы изме­нились представления о роли мозга в индукции и регуляции иммунных ответов. Ниже приведены данные, обосновавшие функционирование мозга как одного из центральных органов функциональной системы иммунного гомеостаза, имеющего свою, отно­сительно автономную, иммунную систему, тесно связанную и взаимодействующую с другими функциональными системами организма.

Проводя сравнительный анализ между нейроэндокринной и иммунной регули­рующими системами, необходимо подчеркнуть сходство в принципах их организации, что проявляется в том, что обе системы состоят из большого числа фенотипически различающихся клеток, организованных в сложные сети. В пределах такой сети отдельные клетки взаимосвязаны и функционируют по принципу обратной связи, когда пусковым сигналом служит адекватный раздражи­тель, а конечный эффект направлен к обеспечению полезного результата. Различие заключается лишь в том, что в нервной сети клетки жёстко фиксированы в пространстве, тогда как в иммунной они непрерывно перемешаются и лишь кратковременно взаимодействуют друг с другом.

Наиболее ярко взаимосвязь нейроэндокринной и иммунной систем проявляется при изучении стресса, впервые описанного канадским учёным Гансом Селье. Оказалось, что в ответ на действие самых разнообразных патогенных агентов (инфекционные агенты, болевые, холодовые воздействия, отрицательные эмоции и т.д.) включается нейроэндокринная гормональная система КРФ (гипоталамический кортикостероидный рилизинг-фактор) – адренокортикотропный гормон (АКТГ) - глюкокортикоидные гормоны коры надпочечников, которая мобилизует защитные силы организма. При этом иммунная система, как заметил Селье, угнетается. Почему это происходит - прояснилось лишь в недавнее время, когда стали изучать механизмы взаимодействий нейроэндокринной и иммунной систем.

Было показано, что в ответ на действие патогенных агентов из макрофагов выделяется ИЛ-1. Этот иммунный пептид способен проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер в тех его участках, где существуют «окна» для подобного рода веществ. Пониженная барьерная активность в таких участках обусловлена особенно­стями организации и функционирования своеобразной эпендимной глии, выстилаю­щей желудочки мозга. Попав в мозг, ИЛ-1 стимулирует секрецию КРФ в вышеупомянутых нейронных популяциях паравентрикулярных ядер гипотала­муса, причём этот процесс является зависимым от простагландина E₂ [10, 13]. В свою очередь, КРФ стимулирует АКТГ в гипофизе, что приводит к стимуляции секреции глюкокортикоидных гормонов в коре надпочечни­ков. Последние способны тормозить секрецию ИЛ-1 в макрофагах и тем самым угне­тать иммунный ответ при его избыточности. Таким образом, здесь в чистом виде работают механизмы отрица­тельной обратной связи, в которых роль триггера выполняет иммунный пептид, а функцию исполнителя - нейропептид и гормоны эндокринной системы.

При исследовании клеточно-молекулярных механизмов изменений функций им­мунной системы, включающих продукцию лимфоцит-активируюших факторов и ИЛ-1, Е.А. Корнева и соавторы [2] установили действие ИЛ-1 на клетки-мишени и дальнейшую сигнальную трансдукцию цитокина по сфингомиелиновому пути при различных видах стресса. Авторы обнаружили, что стрессорные воздействия различ­ной длительности и интенсивности индуцируют образование лимфоцит-активируюших факторов перитонеальными макрофагами и повышение уровня ИЛ-1α в крови мышей, приводят к различным изменениям в реакции мышиных тимоцитов на комитогенное действие ИЛ-1β, кото­рые коррелируют с изменениями величины гуморального иммунного ответа. Эти дан­ные согласуются с полученными в работе разнонаправленными стресс-индуцированными изменениями активности мембранного фермента нейтральной сфингомиелиназы - ключевого фермента сфингомиелинового каскада, в мембранной фракции Р2 коры головного мозга мышей. Результаты исследования позволяют пред­положить участие ИЛ-1 на уровнях его продукции и биологического действия на лимфоидные клетки-мишени, а также трансдукции сигнала цитокина по сфингомиелино­вому пути в нервной ткани, в физиологических механизмах реализации стрессорной реакции [3].

При анализе общности организации и функционирования нервной и эндокринной систем показано, что нейроны, сохраняя специфические особенности регуляции, т.е. способность генерировать и распространять нервные импульсы, могут одновременно функционировать как эндокринные клетки, секретирующие пептидные нейрогормоны. Аналогичное можно сказать и в отношении клеточных элементов иммунной системы, в особенности макрофагов. Участвуя в регуляции гомеостаза с помощью специфиче­ских иммунных механизмов, они одновременно проявляют способность секретировать пептиды, например, интерлейкины, которые можно рассматривать как пептидные иммуногормоны или иммуномедиаторы. Более того, они могут синтезировать пептиды, близкие по иммунореактивности и аминокислотному составу к нейроэндокринным пептидам, в частности к β-эндорфину и АКТГ. Их клеточные мембраны, подобно таковым в нейроэндокринных клетках, содержат рецепторы к гормонам, нейромедиаторам и нейрогормонам, что обеспечивает тесные взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем.

Сходство в организации регулирующих систем усугубляется тем, что в нервных и глиальных клетках мозга, в свою очередь, обнаруживаются рецепторы к медиаторам иммунной системы, в частности к ИЛ-1. В них определяется иммунореактивность, свойственная ИЛ-1. Последняя возрастает после воздействия эндотоксином. Показана также способность гипоталамических нейронов синтезировать иммуномедиаторы, и даже выделен ген, ответственный за продукцию ИЛ-1, причём его экс­прессия стимулируется липополисахаридами, т.е. бактериальными антигенами [9]. Подобно тому, как гормоны, нейромедиаторы и нейропептиды влияют на секрецию ИЛ-1 в макрофагах, этот иммуномедиатор в свою очередь, влияет на обмен и выделение гипоталамических нейромедиаторов и рилизинг-гормонов, в частности КРФ.

Более того, показано влияние ИЛ-1 на экспрессию гена, ответственного за про­дукцию КРФ. С другой стороны, повышенная секреция КРФ под влиянием иммобилизованного стресса индуцирует экспрессию ге­на, ответственность за продукцию ИЛ-1 в гипоталамусе [12]. Наконец, в астроцитах мозга синтезируется интерферон, выделение которого повышает экс­прессию ИЛ-2 в нервных структурах мозга. Всё это заставляет думать, что для формирования оптимальной величины иммунного ответа необходим баланс гормонов, нейропептидов, нейро- и иммуномедиаторов и позволяет предпола­гать возможность осуществления иммунных ответов не только системного характера, но и местных, включая головной мозг.

Открытие того, что цитокины, ранее рассматривавшиеся исключительно как пеп­тиды иммунного происхождения, эндогенны для мозга и проявляют центральные эф­фекты, вывело изучение взаимосвязей между нервной и иммунной системами на принципиально новый уровень. Совсем недавно было обнаружено, что иммунные клетки являются периферическими источниками специфических для мозга пептидов с иммуномодулируюшим действием. Активация нейронов цитокинами может осущест­вляться непосредственно или через простагландины. Цитокины и другие продукты иммунных клеток способны модулировать работу, дифференциацию и выживаемость нервных клеток, в то время как выработка нейротрансмиттеров и нейропептидов ока­зывает определяющее влияние на иммунный ответ. Цитокины и их рецепторы экспрессируются нейронами и действуют на них в центральной нервной системе (ЦНС) как в норме, так и при патологии.

Избыточная экспрессия цитокинов в мозге является важным фактором в патогенезе нейротоксических и нейродегенеративных заболеваний. Поэтому можно считать, что периферические и центральные компартменты цитокинов, по-видимому, интегрирова­ны, и их действия могут взаимно усиливать или ингибировать друг друга. Однако надо всегда принимать во внимание, что в пространственно-временном аспекте они регули­руются по-разному. В современной литературе рассматриваются новые концепции регуляции связей между цитокиновым балансом и нейродегенерацией, включая взаи­модействия клеток между собой, реакции на уровне рецепторов и системные нейроиммунные взаимодействия, что побуждает к дальнейшему выяснению комплексов и каскадов возможных взаимодействий между цитокинами и ЦНС. Необходимо прове­дение дальнейших исследований с целью выяснения взаимоотношений нервного и гу­морального путей переноса сигнала и роли этих механизмов в регуляции гомеостаза.

При обсуждении признаков сходства в организации и функционировании иммун­ной и нервной систем заслуживает упоминания поразительные открытия последнего десятилетия. Речь идёт о способности макрофагов и нейронов мозга синтезировать и выделять окись азота, или монооксид азота.

Физиолого-патоморфологическая теория - «APUD-теория»

В конце 60-х годов прошлого века канадец Pears опубликовал серию работ, в ко­торых была сформулирована новая физиолого-патоморфологическая теория - «APUD-теория», созданию которой предшествовали многолетние морфологические, в том числе иммуногистохимическне и ультраструктурные исследования, на основании которых был сделан вывод, что в организме человека наряду с нервной и эндокринной системами имеется дополнительная система регуляции. Она состоит из особых клеток, располагающихся практически повсеместно и обладающих специфическими ультра­структурными и цитохимическими свойствами. Ультраструктурная особенность этих клеток заключается в наличии у них цитоплазматических, связанных с клеточной обо­лочкой секреторных микрогранул, в которых содержатся биогенные амины и пептид­ные гормоны. Цитохимическая специфика этих клеток состоит в способности погло­щать и декарбоксилировать моноамины, точнее 5-гидрокситриптофан и L-дигидроксифенилаланин, из которых при помощи фермента L-допа-декарбоксилазы и других энзимов синтезируются биогенные амины и пептидные гормоны. Именно эти цитохимические свойства и отражены в английской аббревиатуре APUD (Amine Pre­cursor Uptake and Decarboxylation).

В научных кругах APUD-концепция сначала была встречена критически, что объ­яснялось, в сущности, одним бесспорно ошибочным положением этой теории. Ошибка состояла в предположении, что все клетки APUD-системы имеют якобы единую нейроэктодермальную природу, точнее происходят из гребешка эмбриональной нервной трубки. К такому заключению Pears с коллегами пришли, очевидно, потому, что большинство APUD-клеток наряду с уже отмеченными гистохимическими особенно­стями содержат нейронспецифические ферменты и субстанции: енолазы (NSE), хромогранин А, синаптофизин, а также обладают другими важными свойствами.

Позднее основоположники APUD-теории признали, что компоненты APUD - системы не обязательно эмбриологически привязаны к нейроэктодерме. Согласно со­временным представлениям, апудоциты имеют разное происхождение. Одни являются дериватами нейроэктодермы, в частности берут начало от гребешка нервной трубки зародыша. Другая часть, например, апудоциты адреногипофиза и кожи, эмбриологически относятся к эктодерме. APUD-структуры желудочно-кишечного тракта, лёгких, поджелудочной и щитовидной же­лез, некоторых других органов связаны с эндодермой. В 70-80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе Gilleman, который был удостоен Нобелевской премии за открытие секреции пептидов и явления нейроэндокринной регуляции в ЦНС, APUD-теория была преобразована в теорию диффузной пептидергической нейроэндокринной системы (ДПНЭС).

Согласно второй версии APUD-концепции, дисперсная структура ДПНЭС насчи­тывает несколько десятков типов клеток, обладающих эндокринной функцией и дру­гими APUD-характеристиками. Эти клетки были идентифицированы в ЦНС, сердеч­но-сосудистой, дыхательной и пищеварительной системах, урогенитальном тракте, эндокринных железах, коже, плаценте, то есть повсеместно. Дальнейшей эволюции теперь уже ДПНЭС - теории способствовали открытия в области иммунологии, а именно идентификация многочисленных гуморальных эф­фекторов иммунной системы - цитокинов, хемокинов, интегринов и т.д. Связь ДПНЭС с иммунной системой стала очевидной, когда было показано, что все эти суб­станции образуются не только в органах и клетках иммунной системы (тимус, макро­фаги, лимфоциты, тучные клетки), но и в структуре ДПНЭС. С другой стороны, было установлено, что многие клетки иммунной системы обладают APUD-характеристиками. Эти данные послужили поводом к очередному пересмотру APUD-теории, вернее теории ДПНЭС.

В результате появилась современная версия этой теории, в наиболее полном виде сформулированная И. Кветным с соавторами [1]. Суть современной версии состоит в том, что в организме имеется широко развитая полипотентная, точнее муль­тимедийная диффузная нейроиммуноэндокринная система (ДНИЭС), объединяющая три основные регуляторные системы - нервную, эндокринную и иммунную - в еди­ный регуляторный комплекс с взаимодополняемыми и отчасти взаимозаменяемыми структурами и функциями. Вполне закономерно, что на основе этой современной и очень убедительной теории возникла новая биомедицинская дисциплина - нейроиммуноэндокринология.

«Гематоэнцефалический барьер» - защитный механизм ЦНС

Это дало основание подтвердить правильность главной идеи APUD-теории о на­личии промежуточного звена между регуляторными системами организма. Звена, ко­торое не просто связывает нервную, иммунную и эндокринную системы, но делает их единой, всеобъемлющей регуляторной системой. В ЦНС в отличие от других органов функционирует особый контрольно-защитный механизм, который препятствует проникновению высокомолекулярных белков и клеточных элементов из крови в мозг и спинномозговую жидкость (СМЖ). Для выделения этого защитно­го механизма ЦНС из общей системы защиты было предложено много наименований, однако наиболее приемлемым оказался термин, предложенный Л.С. Штерн (1921) - «гематоэнцефалический барьер».

Основными физиологическими функциями мозгового барьера являются: селек­тивная проницаемость, защита головного и спинного мозга от экзогенных или эндо­генных токсинов, циркулирующих в крови, а также препятствие «ускользанию» нейромедиаторов и других активных соединений из ЦНС, СМЖ и межклеточной жидко­сти в кровь. Следовательно, главной функцией мозгового барьера является сохранение определённого состава интерстициальной жидкости (СМЖ и межклеточной) и тем самым создание возможности сохранения особой внутренней среды для нормального функционирования головного и спинного мозга.

По мнению Л.С. Штерн (1960), М. Bradbury (1983) и других авторов гематоэнцефалический барьер представляет собой не столько анатомическую, сколько физиоло­гическую или функциональную систему, субстратом которой являются сложнейшие анатомические элементы, составляющие в совокупности особую дифференцирован­ную мембрану. Функционирование мозговых барьеров тесно связано с наличием межклеточных пространств в головном мозге. Нейрофизиологические эксперименты и прямые на­блюдения, выполненные на живой ткани мозга, чётко показали существование меж­клеточных пространств в ЦНС, были определены их размеры. Межклеточная жид­кость ЦНС и субарахноидальная СМЖ надежно изолированы от омывающей твёрдую мозговую оболочку внеклеточной жидкости немозгового происхождения, плотного слоя хориоидного эпителия и паутинной оболочки.

Результаты исследований [4, 6, 7] и данные ряда других авторов показали, что центральная нервная система, помимо неспецифического гематоэнцефатического. гематоликворного и ликвороэнцефалического барьера, имеет ещё и свою автономную, специфическую иммунологическую защитную систему, названную иммунным барьером мозга [4, 6, 7]. Иммунный барьер мозга в нор­мальных условиях функционирует в ЦНС и СМЖ автономно, будучи прикрытым гематоэнцефалическим и гематоликворным барьерами. Он независим от общей иммун­ной системы организма. Изолированное функционирование иммунокомпетентных клеток в СМЖ, которые образуют иммунную, защитную систему мозга, было под­тверждено в многочисленных работах ряда авторов.

В течение длительного времени в классической неврологии и иммунологии гос­подствовало мнение, что в забарьерных органах, какими и являются мозг и его внут­ренняя среда - спинномозговая жидкость (СМЖ), клетки, способные осуществлять иммунный ответ и иммунный надзор, не функционируют. Забарьерные клетки - од­нородная, иммунологически неактивная клеточная система с невыясненной функцией, а иммунологические функции нервных клеток отрицались. Однако, исследования, проведенные с применением новейших методов, при­вели к неожиданным результатам. СМЖ - это уникальная забарьерная жидкость организма, оказалась заселённой Т- и В-клетками, которые не являются однородными, подразделяются на подклассы (субпопуляции), осуществляют специфические иммунные функ­ции и способны к развитию локального иммунного ответа в СМЖ и ЦНС [6].

Большое значение из обнаруженных в СМЖ лимфоцитов в иммунных реакциях СМЖ и ЦНС имеют следующие субпопу­ляции:

- Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-амплификаторы, Т-клетки носители иммунной памяти, цитотоксические Т-клетки и долгоживущие Т-лимфоциты;

- В-клетки предшественники плазмоцитов, B₁-клетки, реагирующие на тимус независимые антигены, В₂-клетки, реагирующие на тимусзависимые антигены, В-цитотоксические клетки, В-клетки иммунной памяти, В-супрессоры;

- К-клетки (естественные цитолитические киллерные клетки - NK-клетки).

Субпопуляции Т- и В-лимфоцитов запрограммированы для определённых имму­нологических функций. Несмотря на наличие данных об определённой независимости иммунных процессов в ЦНС и невозможности проникновения лимфоидных клеток крови в СМЖ в норме, функциональная характеристика лимфоцитов крови и СМЖ почти не отличаются. Наличие в ЦНС и СМЖ стволовых клеток не подтверждается, а клеток-предшественников - остаётся спорным.

Представления о специфических белках мозга и СМЖ

Использование современных методов и новейшей аппаратуры позволило значи­тельно расширить представления о специфических белках мозга и СМЖ. В нор­ме и при заболеваниях ЦНС в СМЖ выявлены иммуноглобулины разных классов: IgM, IgA, IgG, IgD, IgE. Получены данные, свидетельствующие о локальном синтезе IgG в ЦНС. Высокая концентрация некоторых белков в нормальной СМЖ, по сравнению с другими биологическими жидкостями, подтверждает предположение об их синтезе локально в ЦНС и СМЖ. У лиц с агаммаглобулинемией в крови и СМЖ обнаруживает­ся высокий уровень IgG. Выявленный генетический дефект на уров­не В-клеток в крови и в костном мозге у этих лиц не затрагивает иммунную систему мозга, и имеющиеся там предшественники В-лимфоцитов под влиянием микроокру­жения ЦНС проходят весь путь дифференцировки в иммуносекретирующие клетки. Синтез IgG отмечен более чем у 90% больных с рассеянным склерозом, подострым склерозирующим панэнцефалитом. Показан синтез иммуноглобулинов и нейротрансмнттеров клетками СМЖ [14].

Таким образом, имеющиеся в СМЖ клеточные популяции и белки участвуют в генерации различных иммунных ответов и осуществляют иммунный надзор в субарахноидальном пространстве мозга, т.е. образуют иммунный барьер мозга.

В последнее время было показано, что в иммунологических реакциях в ЦНС уча­ствуют не только лимфоидные клетки СМЖ, но и нелимфоидные - нейроглиальные (астроциты, олигодендоциты, микроглия) и эндотелиальные клетки сосудов мозга. Долгое время считалось, что астроциты служат, в основном, пассивной физической опорой для нейронов. Од­нако за последние годы от этой точки зрения отказались, ибо благодаря развитию методов идентификации и культивирования астроцитов, стало известно, что они осуществляют многочисленные функции, в том числе, они играют важную роль в формирова­нии иммунного ответа ЦНС.

Поскольку в мозге отсутствует лимфатическая система, а гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является препятствием для проникновения мак­ромолекул и других высокомолекулярных иммунокомпетентных клеток, то мозг рас­сматривали как орган, изолированный от действия иммунной системы организма. Од­нако исследования многих авторов показали, что астроциты функционируют в качестве вспомогательных кле­ток, опосредующих иммунные реакции в ткани мозга. Астроциты, в отличие от макрофагов, являются производными нейроэктодермы, экспрессируют Thy-I антиген. Из нейроэктодермальных клеток наличие иммунных функ­ций обнаружено и у клеток кожи, что дало основание рассматривать кожу как орган иммунитета.

Астро­циты, подобно макрофагам, способны синтезировать и секретировать ИЛ-1. Если до­пустить, что в мозге имеется местная иммунная система, то глиальные клетки, проду­цирующие ИЛ-1 и другие цитокины. являются необходимым элементом для индукции иммунного ответа на антиген и синтеза иммуноглобулинов в условиях патологии. Установлено, что при рассеянном склерозе астро­циты могут представлять антигены для Т-клеток, стимулировать пролиферацию при их сенсибилизации и превращении в цитотоксические лимфоциты.

Обнаружено, что нейромодулирующей функцией обладают продуцируемые астроцитами простагландины. Наиболее важными соединениями этой группы являются ПГЕ₁, ПГЕ₂ и ПГЕ_2α, которые считаются медиаторами клеточных и гуморальных реакций в ЦНС. Показано, что вырабатываемый Т-лимфоцитами ИФНγ индуцирует резкое по­вышение экспрессии антигенов на глиальных клетках мозга в опытах in vivo и in vitro и приводит к появлению Ia-антигенов на астроцитах. В результате этого глиальные клетки могут индуцировать иммунные реакции, приобретая чувствительность к лизи­су цитотоксическими Т-лимфоцитами. Установлено также, что клетки глии могут ин­дуцировать интерферон, который рассматривается как один из медиаторов, участвующих в иммунном ответе. Считают, что фактор созревания глии - важный фактор, запускающий развитие глиальных элементов и осуществляющий регуляцию иммунно­го ответа ЦНС [8].

Олигодендроциты, являясь миелинпродуцирующими клетками в ЦНС, выполняют и опорную функцию. Пока не существует убедительных данных об иммунных функ­циях олигодендроцитов в норме. Обнаружены цитотоксические цитокины против олигодендроцитов, которые, по-видимому, принимают участие в процессах демиелинизации при аутоиммунных заболеваниях.

Микроглиальные клетки имеют мезодерматьное происхождение, их причисляют к клеткам системы мононуклеарных фагоцитов и считают, что они являются предшест­венниками макрофагов в ЦНС. Клетки микроглии способны к стимуляции, фагоцитозу и экспрессии на поверхности Fc-рецепторов для иммуноглобулинов. Особенно важ­ным является тот факт, что микроглиальные клетки в культуре in vitro способны трансформироваться в макрофагоподобные клетки с выраженной фагоцитарной активностью. В пользу иммунных функций нейроглиальных клеток свидетельствует избирательное инфицирование нейроглиальных клеток вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который, как известно, поражает избирательно только клетки, выполняющие иммунные функции и имеющие на мембране антиген CD4. Такими клетками в СМЖ оказались Т-хелперы, макрофаги и моноциты, а в самой нервной ткани - нелимфоидные клетки ЦНС: микроглия, астроциты и олигодендроциты. которые несут на мембране Ia-антигены и содержат информационную РНК, кодирующую белок CD4.

Астроциты, подобно моноцитам, макрофагам и клеткам Лангерганса кожи, счи­таются антигенпредставляющими клетками ЦНС. Эндогенные белки кодируются генами главного комплекса тка­невой совместимости (МНС). Известны два класса белков МНС, обозначаемых I и II. Как известно, в астроцитах встречаются оба класса молекул МНС, что обеспечивает астроцитам полный диапазон функционирования в качестве клеток, представляющих антиген Т-лимфоцитам. Связывание CD4-лимфоцитов астроцитами является первой стадией инициации иммунного ответа в ЦНС. Последующие стадии ещё окончательно не выяснены. Предполагают, что активированные CD4-клетки продуцируют ИФНγ, который, в свою очередь, стимулирует астроциты; они экспрессируют HLA-DR антиге­ны и продуцируют ИЛ-1, активирующий новые Т-клетки, что приводит к усилению иммунных реакций в ЦНС.

Для реализации многих иммунофизиологических функций необходим прямой контакт между клетками. Для активации CD4- лимфоцитов необходимо их физическое связывание с антигенпредставляющими клетками - астроцитами ЦНС. Проникнове­ние циркулирующих в интрацеребральных сосудах Т-лимфоцитов и гранулоцитов в субарахноидальное пространство и участки воспаления мозговой ткани требует специ­фической адгезивной стадии взаимодействия между клетками и эндотелием сосудов мозга. Клетки эндотелия сосудов мозга экспрессируют Iа-антигены и могут стимулировать лимфоциты, принимая активное участие в развитии иммунных реакций в ЦНС. При различных заболеваниях ЦНС на лимфоцитах, моноцитах, мак­рофагах и эндотелиальных клетках были обнаружены различные типы прилипающих молекул, которые прочно связываются на мембранах лимфоцитов и гранулоцитов, привлекая их в очаги воспаления мозговой ткани [8]. Наиболее изуче­ны антигены на мембранах лимфоцитов, а также внутриклеточно прилипающие моле­кулы - на эндотелиальных клетках сосудов.

Прилипающие молекулы имеются на мембранах эндотелиальных клеток в малом количестве, их экспрессия резко увеличивается при патологии нервной системы (рас­сеянный склероз, нейропатии), что способствует притоку иммунокомпетентных клеток к очагу воспаления. Мощными индукторами прилипающих молекул при иммун­ных ответах и воспалении являются некоторые цитокины.

Исследования функций пептидергической системы мозга

Огромный импульс исследованиям функции пептидергической системы мозга да­ли два кардинальных открытия:

- выделение, очистка и химическая идентификация гипоталамических рилизинг-гормонов;

- неожиданное обнаружение новой группы нейропептидов (эндорфинов. энкефалинов).

Важным звеном в исследовании пептидергических систем мозга явилось установ­ление того, что посредством нейропептидов, существенно отличающихся от «класси­ческих» нейромедиаторов (ацетилхолин, адреналин, норадреналин), мозг регулирует не только нервную, эндокринную, но и иммунную систему, в связи с чем был предло­жен термин нейро- и иммуномодуляторы. Открытие иммуномодулирующих свойств нейропептидов существенно изменило представление о механизмах передачи сигна­лов от нервной системы к иммунной. На клетках иммунной системы обнаруже­ны рецепторы к нейропептидам, что доказывает их участие в реализации эффекторного звена нейроиммунного взаимодействия. Однако долго ос­тавался неясным вопрос о механизмах обратной связи между иммунной и нервной системами. Лишь за последние десятилетия выявлены конкретные медиаторы, с по­мощью которых осуществляется взаимосвязь между лимфоидными и нервными клет­ками.

На клетках нервной системы были обнаружены рецепторы к иммунопептидам и цитокинам, синтезируемые клетками иммунной системы, то есть, выявлено функционирование афферентного звена нейроиммунного взаимодействия. Синтезируемые нервной системой опиоиды (иммунопептиды) действуют на рецепторы нервных клеток. В организме существует большое количество клеток, продуцирующих пептиды. В начале 70-х годов были обнаружены пептиды ко­стномозгового происхождения - миелопептиды (МП). Выделены и структурно охарактеризованы индивидуальные МП, обладающие иммуномодулирующими свойства­ми. МП-1 стимулирует антителообразование, препятствует проявлению супрессорной активности Т-лимфоцитов, оказывает иммунокорригирующее действие при иммунодефицитах различной этиологии. Установлено наличие специфического рецептора к МП-1 на поверхности Т-клеток. МП-2 отменяет супрессию митогенного ответа Т-лимфоцитов периферической крови человека, вызванную клетками HL-60. Установлено влияние МП-2 на экспрессию поверхностных маркеров Т-клеток (CD3 и CD4). Выделен белок костномозговой природы, усиливающий функ­циональную активность ростовых факторов (ГМ-КСФ, ИЛ-2) [5]. В настоящее время общепризнано существование диффузной системы клеток, регули­рующих и координирующих множество специализированных функций с помощью секреции пептидов.

Широкое распространение нейропептидов вне мозга и присутствие гормонов, ра­нее считавшихся гормонами периферических эндокринных желез, в нервной ткани, легли в основу концепции диффузной нейроэндокринной системы, которая предпола­гает интеграцию нервной и гуморальной регуляции, как на уровне ЦНС, так и на пери­ферии. На основе полученных данных следует отметить, что, если раньше можно было, хотя бы условно, провести грань между нервной и эндокринной системами, то с открытием уникальной роли нейропептидов, гормонов, как химических сигналов в ЦНС, такое разделение всё более стирается.

Новые эмбриологические исследования показали, что гипофиз происходит из той же эмбриональной закладки, что и гипота­ламус, поэтому «центральная» железа эндокринной системы рассматривается как спе­циализированный отдел ЦНС. Считают, что гормоны являются эволюционно возник­шей древней формой общения клеток друг с другом. Взаимосвязь и взаимодействие между нервной, иммунной системами мозга и общей иммунной, эндокринной систе­мами в нормальных условиях при сохранности функции ГЭБ, осуществляется гормо­нальными факторами: медиаторами, гормонами, нейро- и иммунопептидами, цитокинами и другими низкомолекулярными белками, синтезируемыми в клетках нервной, иммунной и эндокринной систем, свободно проходящими через неповреждённый ГЭБ.

Принципиально важными явились работы последних лет по изучению активности цитокинов, синтезируемых клетками иммунной и нервной систем. Цитокины - гете­рогенная группа низкомолекулярных гликопротеинов, синтезируемых и секретируемых различными клетками, в основном, клетками иммунной и нервной систем, и вы­полняющих регуляторные функции. Цитокины связываются соответствующими специфическими рецепторами на клетках-мишенях и регулируют активацию, дифференцировку и пролиферацию как иммунокомпетентных, так и других клеток. В организме функционируют цитокины-синергисты и цитокины-антагонисты. Показано, что такие цитокины как интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухоли и другие участ­вуют в регуляции функций эндокринной, нервной и иммунной систем. Пептиды и цитокины, осуществляющие нейроиммуноэндокринное взаимодействие, имеют общие рецепторы. Структурная родственность рецепторов показана для ИЛ-1 и ИЛ-2, эндорфинов, АКТТ.

Сохранение гомеостаза, эффективная иммунорегуляция требует чрезвычайно гибкого, тонко скоординированного контроля огромного числа разнородных клеток организма. В настоящее время цитокины считаются главными регуляторами этих сложных процессов межклеточных взаимодействий. Иммунологи­ческая толерантность в определённой степени опосредуется взаимоотношением анти­генов и лимфокинов. Определённое участие цитокины принимают и в реакциях аутологичных лимфоцитов в смешанной культуре. Нарушение регуляторных процессов, в которых цитокины играют решающую роль, может способство­вать возникновению ряда тяжелейших заболеваний нервной системы (демиелинизирующих и инфекционных). Особенно важным является то, что цитокины - низкомолекулярные белки с молекулярной массой 15 кД - свободно проходят через ГЭБ в обо­их направлениях (кровь → СМЖ → ЦПС и ЦНС → СМЖ → кровь) и являются глав­ными медиаторами   нейроиммунных   взаимоотношений. Ниже приводится краткая характеристика некоторых цитокинов, синтезируемых иммунной и нервной системами в норме и при патологии.

Интерферон (ИФН) является одним из первых цитокинов иммунной системы, который был обнаружен в сыворотке и СМЖ как фактор, защищающий клетки от ви­русной инфекции. Позднее было показано, что ИФН оказывает влияние и на нервную систему. Семейство ИФН состоит из ИФНα, -β и -γ. ИФНα и -γ продуцируют В-лимфоциты, макрофаги, нулевые клетки, лейкоциты; ИФНβ - эндотелиальные клетки и фибробласты в результате экзогенных стимулов. ИФН были обнаружены в сыворотке и СМЖ ещё в 1976 году при рассеянном склерозе и других заболеваниях нервной сис­темы. К многочисленным биологическим эффектам ИФН относится возбуждающее действие на нейроны. Через рецепторы клеток головного мозга ИФНα оказывает влияние на поведенческие реакции животных, на сон, а при клиническом его использовании - на параметры электроэнцефалограммы. Показано также участие ИФНα в нейроиммунных взаимодействиях. ИФНγ вызывает экспрессию Ia-антигена на астроцитах. Установле­ны высокие концентрации ИФН у больных с острым энцефалитом, вирусным менингитом и рассеянным склерозом. Более высокие концентрации ИФНα в нормальной СМЖ, по сравнению с другими биологическими жидкостями, подтверждают предпо­ложение, что он синтезируется в ЦНС. ИФН обладают широким спектром биологиче­ских эффектов, включая психофизиологические.

Стало известно, что большинство интерлейкинов обладает широким спектром биологических свойств. Интерлейкины-1 и 2 являются многофункциональными, неспецифическими цитокинами, которые влияют на нервную систему. ИЛ-1 был описан как медиатор, продуцируемый макрофагами. При острых инфекци­онных, воспалительных процессах, травме мозга и инсультах наблюдается активный синтез макрофагами ИЛ-1. Последнее время выявлено большое количество различных клеток, синтезирующих ИЛ-1 и различных клеток-мишеней, на которые действует этот цитокин. ИЛ-1 участвует в регуляции гомеостаза в ЦНС, регулирует функции ги­поталамуса и гипофиза, регулирует уровень эндорфина, кортикостерона и АКТГ в крови. ИЛ-1, продуцируемый астроцитами мозга и микроглиальными клетками, инду­цирует секрецию гипоталамического кортиколиберина, оказывающего влияние на функциональную активность гипофиза. Введение в желудочки мозга ИЛ-1 вызывает лихорадку и увеличивает продолжительность короткой фазы сна. Известны две формы ИЛ-1 - α и β, которые различаются аминокислотной последовательностью и дейст­вуют на иммунокомпетентные клетки через один и тот же рецептор, оказывая одина­ковые эффекты на иммунные реакции.

О нейротропном действии ИЛ-1α свидетельст­вуют данные об анальгезирующем эффекте этого цитокина. Оказалось, что анальгезирующее действие ИЛ-1а в 1000 раз превышает таковую морфина. В ткани мозга (в ко­ре и гипоталамусе) имеются специфические рецепторы для ИЛ-1β. В гипоталамусе этих рецепторов в 4 раза больше, чем в коре головного мозга. Данный рецептор отличается от рецепто­ров для ИЛ-β на лимфоцитах и фибробластах. ИЛ-β часто увеличивается в СМЖ при асептических и бактериальных менингитах. Высокая концентрация ИЛ-β в СМЖ коррелирует с плохим прогнозом. ИЛ-β продуцируется в ЦНС при болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе и участвует в представлении антигенов, стимулирует метаболизм норадреналина в ЦНС, влияет на уровень эндорфинов и АКТГ в крови, инду­цирует продукцию астроцитами арахидоновой кислоты и простагландинов [8].

Значение ИЛ-2 в регуляции ЦНС интенсивно изучается. Впервые ИЛ-2 и его ре­цепторы были обнаружены в экстрактах клеток головного мозга при вирусных и ауто­иммунных заболеваниях. Затем у животных в норме были найдены в головном мозге клетки, синтезирующие ИЛ-2. ИЛ-2 индуцирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, повышает реактивность нейронов гипоталамуса [2], влияет на функциональную активность гипофиза. Рецепторы, связы­вающие ИЛ-2 на нервных клетках, похожи (но не идентичны) на соответствующие специфические рецепторы на Т-лимфоцитах. ИЛ-2 растворимый рецептор синтезиру­ется активированными клетками (Т-, В-клетки и макрофаги) во время иммунного от­вета. Повышенный уровень ИЛ-2 рецептора обнаружен при рассеянном склерозе и при синдроме Гийена-Барре. Уровень ИЛ-2 при синдроме Гийена-Барре коррелирует с течением процесса и может быть использован для мониторинга терапевтической эффективности лечения.

ИЛ-6 продуцируется различными типами клеток, в том числе и клетками ЦНС и передней доли гипофиза. ИЛ-6 обнаруживается в СМЖ при бактериаль­ном менингите. Продуцируемый в ЦНС ИЛ-6 способствует дифференцировке В-клеток, мигрировавших в очаги вирусного и бактериального поражения ЦНС, и секре­ции ими противовирусных антител. Получен также клон микроглиальных клеток, про­дуцирующих ИЛ-6. Уровень ИЛ-6 повышен в крови у 50% больных с HTLV-I ассоциированной миелопатией и у 80% больных боковым амиотрофическим склерозом.

Фактор некроза опухоли (ФИО). ФНО обладает противоопухолевой активно­стью, активирует лимфоциты, макрофаги крови и СМЖ. Различают два субтипа ФНОα и β, имеющих сходный спектр биологических свойств и связываю­щиеся общим рецептором. ФНОα оказывает иммуностимулирующее действие на есте­ственные киллерные клетки, на Т- и В-лимфоциты, индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. повышает экспрессию антигенов МНС классов I и II на эндотелиальных клет­ках, угнетает или стимулирует ангногенез, индуцирует миграцию гранулоцитов в ЦНС и продукцию в них кислородосодержаших радикалов. ФНОα, подобно ИЛ-6, наряду с органами иммунной системы, продуцируется в ЦНС глиальными клетками и опреде­ляется в СМЖ при вирусных и бактериальных менингитах, рассеянном склерозе, опу­холях мозга. СПИД-деменции и др. При обострениях рассеянного склероза уровень ФНОα повышается и коррелирует с течением болезни. Высокий уровень ФНО в плаз­ме ассоциирован с тяжёлым течением и высокой летальностью менингококкового ме­нингита.

Фактор роста нерва (ФРН) состоит из нескольких медиаторов (нейротрофических факторов), оказывает действие на центральную и периферическую нервную системы, регулирует изменения клеточных мембран, обеспечивает сохранность холинергических нейронов после перерезки нерва, участвует в процессах заживления ран и индукции маркёров регенеративных процессов. Установлена возможность регуляции экспрессии гена ФРН в периферической нервной системе [11].

Кроме иммуностимулирующих цитокинов обнаружены и иммуносупрессирующие медиаторы - антицитокины. Свойства антисупрессорных факто­ров еще окончательно не изучены. Антисупрессорные факторы индуцируют антигенспецифические супрессорные клетки и подавляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Выделены и изучаются антицитокинные антитела к ФНОα. анти­цитокины растворимых цитокинных рецепторов, антагонист рецепторов ИЛ-1α у больного после гемодиализа. В число антицитокинов включают также ИЛ-10, который подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами и ингибирует презентацию антигена макрофагами. Имеются попытки использовать указан­ные антицитокины с лечебной целью при некоторых заболеваниях нервной системы (рассеянный склероз, аутоиммунные заболевания и др.).

Подытоживая всё вышеприведенное, можно заключить, что мозг осуществляет иммунные функции с помощью трёх морфологически и функционально отличающих­ся подсистем: первая подсистема представлена лимфоиднымн клетками СМЖ (Т-, -В-клетки и их субпопуляции), естественные киллерные клетки, моноциты и макрофаги; вторая подсистема представлена нелимфоидными клетками нервной ткани - клетки микроглии, астроциты, олигодендроциты и клетки эндотелия мозговых сосудов; к третьей подсистеме относятся гуморальные факторы, биологически активные вещест­ва - медиаторы, пептиды, цитокины и др. Об иммунных функциях мозга свидетель­ствуют и экспериментальные данные, показывающие, что при предварительной сен­сибилизации трансплантаты кожи, имплантированные в мозг, отторгаются по ускоренному типу. Это ставшее классическим положение доказано последними работами, показывающими, что у крыс, при различии по любому локусу (А, В, Д, Е) МНС про­исходит отторжение трансплантатов в мозге. Не оправдалась также попытка транс­плантации аллогенных дофаминэргическнх нейронов эмбриона лицам с болезнью Паркинсона, которая заканчивалась отторжением.

Мозг - один из центральных органов иммунной системы

Таким образом, анализ и обобщение собственных клинико-экспериментальных данных и выполненных за последние годы многочисленных работ, меняют представ­ления относительно роли мозга в иммунном ответе и дают основание считать, что мозг, помимо уже известных сложнейших психических функций, обладая высоко эффективным набором лимфоидных и нелимфондных клеточных элементов и их продуктов, не только участвует в генерации и регуляции иммунных ответов в ЦНС и общей иммунной системе организма, но и сам является одним из центральных органов иммунной системы [6]. Огромное количество работ посвящено взаимоотношению и взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем, основных регуляторных систем организма. Вопрос об их взаимосвязи имеет общебиологическое и важное практическое значение.

Совокупная активность всех отделов головного мозга порождает самый удивительный из всех нейробиологических феноменов - психику и память. Сложность мозга связана с разнообразием нервных клеток, которые отец современной науки о мозге Сантьяго Рамони-Кахиль назвал загадочными бабочками души, которые прольют свет на тайны психической жизни и памяти. Что такое память? Что значит вспомнить? Это значит думать о чём-нибудь, что было пережито в прошлом и о чём мы непосредственно перед этим не думали. Но всё же понятие «память» не так-то просто определить одной фразой. Предполагают, что процесс заучивания и запомина­ния в определённой мере связан с метаболизмом белков в нейронах. Сигналы, посту­пающие от зрительного, слухового и других анализаторов воздействуют на белки ней­ронов посредством нейромедиаторов. Известно, что для успешного обучения необхо­димо участие и нейромедиатора ацетилхолина. Прослеживается тесная корреляция между сохранностью заученного и количеством ряда белков в нейронах.

В характер­ных для нервной системы специфичности и пластичности лежат молекулярные меха­низмы. В основе дифференциации нервной клетки и нейронной сети лежит генетиче­ская программа. Однако она очень гибкая и, при необходимости адаптации к внешним влияниям, достаточно пластична. В настоящее время сравнительно хорошо изучен фактор роста нерва - белок, стимулирующий рост нервов. Обучаемость сопряжена с синтезом РНК и белков, и не зависит от синтеза ДНК. Антисыворотка против S-100 белка и некоторые белки, специфичные для мозга, блокируют способность обучения. Пока не обнаружены специальные молекулы памяти в нейронах. В мозге нет области памяти в узком смысле слова. По-видимому, специализированная информация (зри­тельная, акустическая, сенсорная, двигательная и др.) хранится в областях коры го­ловного мозга, обусловливающих соответствующие функции. Если память и ограни­чена определёнными участками коры мозга, то эта локализация пластична.

Память должна включать кооперативное взаимодействие относительно больших областей мозга. Предполагают, что не только неокортекс, но и гиппокамп играют осо­бую роль в функциях памяти, очаги повреждения лимбической системы приводят к потере прежде накопленной информации и к повреждению механизмов запоминания. То есть гиппокамп является не хранилищем информации, а ответственен за консоли­дацию памяти или трансформацию кратковременной памяти в долговременную.

Некоторые авторы в функциях памяти человека определённую роль придают синапсам. Синапс рассматривается как участок пластичности. Ряд авто­ров считает, что без белкового синтеза, особенно белка S-100 нет долговременной па­мяти. Отмечено, что нет специальных молекул памяти: в основном белковый синтез обеспечивает обычный рост нервной клетки или её синапсов, активированных при обучении. Из всех нейромедиаторов в основном катехоламины и ацетилхолин имеют отношение к обучаемости, причём гормон гипофиза АКТГ в этой связи играет особую роль. Гипофизэктомия приводит к резким нарушениям обучаемости, которые можно преодолеть, вводя АКТГ.

В организме человека функционируют две формы памяти - неврологическая и иммунологическая. Носителями функции неврологической памяти являются нейро­ны анализаторной и лимбической систем мозга. Носителем же функции иммунологи­ческой памяти является определённая субпопуляция Т- и В-лимфоцитов, названные лимфоцитами памяти. Это долгоживущие лимфоциты, составляющие 5-10% среди всех лимфоцитов. Часть из них длительное время - до 20 и более лет - циркулирует в крови, лимфе и спинномозговой жидкости (СМЖ), передавая потомству по наследству свои функции. На мембранах Т- и В-лимфоцитов памяти удалось обнаружить экспрессию CD73 антигенов. Хранителями иммунологической памяти являются в основном долгоживущие Т-лимфоциты, которые характеризуются значительно большей продолжительностью жизни, чем В-лимфоциты. «Запоминание» (гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет и др.) - прерогатива сенсибилизированных лимфо­цитов-эффекторов. Поскольку эта форма реагирования определяется без участия кле­ток класса В только Т-системой иммунитета, то последняя несомненно, имеет отноше­ние к хранению иммунологической памяти.

Удивительная длительность жизни цирку­лирующих Т-лимфоцитов, вернее, их сохранение в покоящемся, немитотическом со­стоянии характерна для забарьерных лимфоцитов СМЖ. Они при сохранении функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) могут находиться в покоящемся состоянии, по-видимому, в течение всей жизни человека (как нейроны мозга, осуществляющие функции памяти), ожидая адекватного активирующего стимула. Экспериментально показано, что тимэктомия у взрослых особей не сказывается на иммунной реактивности ЦНС и на иммунологической памяти.

Во многом иммунологическая память связана с выдви­нутой Нильсом Ерне гипотезой сетевой теории идиотип-антиидиотип. Согласно этой теории, иммунная система индивида способна синтезировать миллионы разных видов антител и клеточных рецепторов, которые запоминают, распознают и связывают чужеродные антигены, попадающие в организм. Каждое антитело, в свою очередь, является мише­нью для антител того же индивида, распознающих его уникальные молекулярные характеристики. Путём реакции идиотип-антиидиотип, то есть взаимодействия анти­тело-антиантитело, рецептор-антирецептор, иммунная система как бы реагирует сама собой, модулирует нормальный иммунный ответ и поддерживает иммунологический гомеостаз. Нарушение этих взаимодействий может способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система направлена против анти­генов собственных тканей.

Вопросы взаимоотношения и взаимодействия двух очень важных для человека морфологически и функционально различных типов клеток памяти, изо­лированных друг от друга мощным ГЭБ. остаются неясными. За последние десятиле­тия изучены механизмы нейроиммунных взаимодействий на уровне рецепторного ап­парата мембран клеток. Открытие иммуномодулирующих свойств нейропептидов существенно изменило и дополнило представления о меха­низмах передачи сигналов от нервной системы к иммунной. На мембранах лимфоци­тов обнаружены рецепторы к некоторым нейропептидам, выявлены рецепторы к β-эндорфину, метэнкефалину, адренергическим веществам и др., что указывает на их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия. Однако оставался неясным вопрос о механизмах обратной связи (то есть от иммунной к нерв­ной системе) этого взаимодействия.

В последнее время обнаружена возможность син­теза и продукции некоторых гормонов, лимфопептидов и цитокинов (кортикотропин, эндорфин, интерферон, энкефалин, интерлейкин) иммунокомпетентными клетками, показана нейроиммунорегуляторная функция тимуса и костного мозга. Доказана возможность действия медиаторов иммунитета на нейроглиальные клетки и нейроны. Результаты исследования последних лет показали, что мембраны нейронов и лимфоцитов снабжены одинаковыми рецепторами для АКТГ, вазопрессина и β-эндорфина. По-видимому, синтезируемые в лимфоцитах ме­диаторы, иммуномодуляторы и цитокины обеспечивают обратную связь и передачу, информации от клеток иммунной системы к нервной системе. Все вещества, секретируемые лимфоцитами и передающие специфиче­ские сигналы нейронам, принято называть иммунотрансмиттерами.

Синтезируемые в нейронах и нейроглиальных клетках мозга нейропептиды, АКТГ, вазопрессин, β-эндорфин и нейромедиатор ацетилхолин являются модуляторами, ме­диаторами и стимуляторами памяти человека и принимают непо­средственное участие в функционировании неврологической памяти. У больных с на­рушением неврологической памяти выявлено достоверное снижение как в СМЖ, так и в крови CD4 и OKB лимфоцитов. У этих же больных наблюдалось снижение концен­трации АКТГ, вазопрессина и β-эндорфина в СМЖ, крови и надосадочной жидкости культур лимфоцитов крови и СМЖ [6]. Обнаружение в надосадочной жидкости культур лимфоцитов АКТГ, вазопрессина, β-эндорфина даёт основание утверждать, что культивируемые лимфоциты синтезируют указанные пептиды и медиаторы. Стало известно, что источниками аналогичных пептидов являются не только лимфоидные клетки крови и СМЖ, но и диффузная эндокринная система клеток, раз­бросанная по всему организму.

Неврологиче­ская и иммунологическая память

В последние годы было выявлено поразительное сходство в механизмах функцио­нирования систем клеток (нейронов и лимфоцитов), осуществляющих неврологиче­скую и иммунологическую память. Известно, что основные ингредиенты функции па­мяти (кодирование, запоминание, хранение, распознавание) как в нейронах, так и в лимфоцитах осуществляются на молекулярном уровне метаболизмом белков молеку­лярной массой 20 кД и S-100. В функциях неврологической памяти важную роль иг­рают межклеточные взаимодействия нейронов мозга, осуществляющиеся через синап­сы и синтезируемые в клетках мозга нейрокины. В функциях иммунологической па­мяти распознавание «своего и не своего» ведущую роль также играют межклеточные взаимодействия с помощью мембранных рецепторов лимфоцитов и синтезируемых лимфоцитами лимфокинов. Некоторые из регуляторных пептидов, продуцируемые в иммунной и нервной системах, идентичны по своим структурным и функциональным свойствам.

Различают две формы неврологической памяти - крат­ковременную и долговременную. Различают также две формы иммунологической па­мяти - негативную и позитивную. В основе иммунологической памяти лежит синтез белков в лимфоцитах, а неврологической памяти - синтез белков в нейронах. Как в неврологической, так и в иммунологической памяти не известны механизмы и моле­кулярные основы извлечения хранящейся в клетках информации. Система распозна­вания «своего и не своего» в лимфоцитах закодирована главным комплексом гистосовместимости, который обеспечивает не только многообразие внутривидовых разли­чий, но и механизм узнавания «своего».

До недавнего времени не рассматривали связи между системой клеток неврологи­ческой и иммунологической памяти. Однако сейчас уже очевидна их взаимосвязь и роль в функциях обеих форм памяти человека. Известны два подхода к изучению па­мяти: нейрофизиологический и психологический. В последние годы предложен новый - нейроиммунологический подход, который является перспективным направлением в изуче­нии механизмов памяти - важнейшего компонента познавательной деятельности че­ловека. В механизмах нормального функционирования обеих форм памяти - невро­логической и иммунологической - ведущую роль играют следующие главные про­цессы: кодирование, хранение, извлечение и передача информации. Расстройство по той или иной причине любого из этих процессов в нервной или иммунной системе приводит к нарушению неврологической или иммунологической памяти у человека. Клинические синдромы нарушения неврологической памяти общеизвестны. При на­рушениях функции иммунологической памяти возникают инфекционные и аутоим­мунные заболевания или же развиваются злокачественные новообразования.

При нарушениях памяти патологические сдвиги в двух сложных, взаимосвязан­ных, взаиморегулирующих и адаптационных системах организма - иммунологиче­ской и неврологической - затрагивают какой-то общий механизм или отдельные зве­нья (кодирование, заучивание, хранение и извлечение), регулирующие память челове­ка. Исследований медиаторов взаимодействия двух типов клеток памяти чело­века является новым, ещё не совсем изученным, перспективным направлением психонейроиммунологии, которое, видимо, будет иметь огромное значение в проблеме разгадки тайн памяти человека.

Как видно из вышеизложенного, имеется как много различий, так и много общего между неврологической и иммунологической памятью. Сходством между двумя фор­мами памяти является то, что обе системы функционируют как основные регуляторные системы организма. Они воспринимают сигналы, поступающие как извне, так и от внутренних органов и тканей, адекватно реагируют и обеспечивают обратную связь. Специфичность и пластичность необходимы как для неврологической, так и иммуно­логической памяти. Обе системы клеток, разделённых ГЭБ, взаимодействуют между собой посредством секретируемых ими медиаторов - нейро- и иммунопептидов. Нейропептиды, иммунопептиды и цитокины являются мостом, соединяющим ме­жду собой клетки нервной и иммунной систем, а также клетки неврологической и им­мунологической памяти.

Если раньше можно было хотя бы условно провести грань между нервной, эндок­ринной и иммунной системами, то с открытием уникальной роли нейропептидов, иммунопептидов и гормонов как химических сигналов в ЦНС такое разделение всё более стирается. В настоящее время центральную железу эндокринной системы (гипофиз) расценивают как специализированный отдел ЦНС. Продукты, синтезируемые клетка­ми нервной, эндокринной и иммунной систем, действуют как эффекторы и стимулято­ры, поддерживая, модулируя или усиливая функции неврологической и иммунологи­ческой памяти.

Важным звеном в пептидергических системах мозга являлось установление того факта, что по своему действию иммунопептиды имеют как черты сходства, так и от­личаются от «классических» нейромедиаторов, в связи с чем для них был предложен иной термин – нейромодулятор, иммуномодулятор. Было показано, что ряд пеп­тидов и цитокинов оказывает тормозящее действие, другие усиливают нейрональную и лимфоцитарную активность.

Представления о неразрывном единстве взаимосвязи между нервной, эндокрин­ной и иммунной системами, а также между неврологической и иммунологической па­мятью укрепили данные о широком распространении нейропептидов вне мозга, а так­же о присутствии гормонов, ранее считавшихся секретами периферических эндокрин­ных желез, в нервной и лимфоидной ткани. Эти данные легли в основу концепции функционирования в организме человека диффузной нейроэндокринной системы. Таким образом, установление возможности синтеза лимфоцитами стимуляторов памяти человека - иммунотрансмиттеров - даёт основание утверждать, что выяв­лена ещё одна новая функция лимфоцитов - участие в сложнейших функциях памяти человека.

Обе формы памяти формируются в онтогенезе и не передаются по наследству. Обе эти системы подразделяются на центральные и периферические органы. Имеются также существенные различия между неврологической и иммунологической формами памяти: клетки неврологической памяти не рециркулируют и взаимодействуют при помощи синапсов, не способны к пролиферации и самообновлению, их количество в ЦНС после рождения постепенно уменьшается. Лимфоидные Т-клетки подвижны, по­стоянно рециркулируют между органами. В иммунной системе память обеспечивается созреванием и делением заранее селекцинированных клеток. Предполагают, что в ЦНС память обеспечивается в основном в результате синаптических изменений.

Целью всех исследований любого заболевания является разработка эффективного его лечения. В настоящее время известно, что нарушение неврологической и иммуно­логической памяти - следствие значительных изменений в различных типах нейро­нов, иммунокомпетентных клеток, нейро- и иммуномедиаторов, что и определяет сложность в их лечении. Методы восполнения нехватки медиаторов оказались безус­пешными. Поэтому необходимы новые терапевтические подходы, направленные на какую-либо ключевую стадию и или на несколько важных этапов её молекулярного развития. Самое трудное в изучении функции обеих форм па­мяти и главный предмет споров - изучить последовательность наблюдаемых нейро­химических изменений и их патогенез. Нарушение обеих форм памяти, возможно, частично связано со старением орга­низма, особенно мозга и иммунной системы, нарушением метаболизма нейромедиаторной и иммуномедиаторной систем и их взаимосвязи.

Физиологическое старение иммунной системы и мозга

Две основные патологии иммунной системы - иммунодефицитные состояния и аутоиммунные процессы - могут оказать влияние на обе формы памяти. Старение иммунной системы представляет собой генетически запрограм­мированный процесс, возможно, связанный с главным комплексом гистосовместимости, который контролирует антигенную индивидуальность организма, реакции клеточного и гуморального иммунитета, систему комплемента и восприимчивость ко многим заболеваниям, в том числе и к раннему старению. Возрастные изменения за­трагивают все главные элементы иммунной системы - стволовые клетки, Т- и В-лимфоциты, макрофаги и даже осуществляющие иммунные функции нейроглиальные клетки.

Ослабление функции тимуса, «остановка тимусных часов», может про­являться в снижении пролиферативной активности Т-клеток, в нарушении их эффекторных и иммунорегуляторных функции, снижении гормональной активности тимуса и т.д. Нарушение супрессорной функции Т-клеток способствует появлению «запрещён­ных клонов» лимфоидных клеток, реагирующих на собственные антигены организма и вызывающих развитие аутоиммунных процессов. Другой возможный механизм разви­тия аутоиммунных процессов связан с действием «запрещённых клонов», которые по­падают извне и длительно сохраняются в организме. При развитии возрастного имму­нодефицита возрастает образование перекрестно реагирующих антител против собст­венных антигенов.

Как стареет мозг? Почему у одних лиц старение мозга происходит рано, у других замедляется или временно задерживается? Что этому способствует? Это важная про­блема, загадка нейронауки. Известно: что число нейронов после рождения не увели­чивается, по мере взросления человека общее число нейронов в мозге снижается, в том числе и нейронов, ответственных за память человека. Но это происходит неравномерно. По данным ряда исследователей за каждое десятилетие второй половины жизни утрачивается около 5% нейронов гиппокампа. Атрофия нейронов отмечается в отделах мозга, участвующих в обучении, запоминании, планировании и других слож­ных умственных процессах. Отмечается сокращение нейронов коры мозга и секретирующих ацетилхолин нейронов. С другой стороны, мозг способен к динамической пе­рестройке нейроновых сетей даже в поздние годы жизни и соответствующая терапия может увеличивать эту пластичность.

Физиологическое старение мозга генетически детерминировано, однако надо полагать, что существуют эндо- и экзогенные факторы, способствующие задержанию, замедлению или ускорению старения мозга. По всей вероятности, эти факторы синтезируются клетками ЦНС и поступают в СМЖ. Выяв­ление компенсаторных механизмов, замедляющих или временно задерживающих про­цессы старения мозга и памяти, позволят найти средства их активации in vivo, для за­медления раннего или даже физиологического старения мозга. Вопросу патогенеза и лечения нарушения памяти при разных заболеваниях посвящены работы многих авторов, однако эти вопросы остаются не решёнными.

ЛИТЕРАТУРА

1.                 Кветной И.М., Ингель И.Э., Хавинсон В.Х. // Вестн. образования и науки РАЕН. - 2001, Т. 5, № 2. - с. 151-168.

2.                 Корнева Е.А. Иммунофизиология – истоки и современные аспекты развития // Аллергия, астма и клиническая иммунология. – 2000. - № 8. - с. 36-42.

3.                 Корнева Е.А., Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы // Росс. физиол. журнал. - 2000. - Т. 86, № 3. - С. 292-302.

4.                 Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга. - М.: Медицина, 1986. - 286 с.

5.                 Петров Р.В., Михайлова А.А., Фонина Л.А., Степаненко Р.Н. Миелопептиды. - М.: Наука, 2000. - 181 с.

6.                 Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А., Надарейшвили З.Г., Малашхия В.Ю. Проблемы неврологической и иммунной памяти и перспективы реабилитации // Int. J. Immunorehab. - 1996. - № 2. - с. 53-58.

7.                 Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А. Иммунофизиология мозга // Int. J. Immunorehab. - 2003. - Т. 5, № 1. - С. 33-40.

8.                 Черешнев В.А, Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедев Е.В. Иммунофизиология / Екатеринбург: УрО РАН. - 2002. - 258 с.

9.                 Ban E.M., Sarlive L.L., Haour F. G. Interleukin-1 binding sites on astrocytes // Neuroscience. - 1993. - V. 52. - P. 725-733.

10.              Bernandini R. et al. Rat hypothalamiccorticotropin-releasing hormone secretion in vitro is stimulated by interleukin-1 in an eicosanoid-dependent manner // Life Sci. - 1990. - V. 47. - P. 1601-1607.

11.               Levi-Montalcini R., Aloe L., Alleva E. A role for nerve growth factor in nervous and immune systems // Progress in Neuroendocrine Immunology. - 1990. - V. 3. - P. 1-10.

12.             Minami M. et al. Immobilization stress induces interleukin-1 beta m RNA in the tat hypothalamus // Neurosci. Lett. - 1991. - V. 123. - P. 254-256.

13.              Navarra P. et al. Interleukin-1 and 6 stimulate the release of corticotrophin-releasin hormone-41 from rat hypothalamus in vitro via the eicosanoid pathway // Endocrinology. -1991. - V. 128. - P. 37-44.

14.             Sepiashvili R. I., Malashkhia Y. A. Brain – one of the central organs of immune system // Int. J. Immunorehab. - 1995. - № 1. - С.3-17.

15.