СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ
Оценка 4.8 (более 1000 оценок)

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ

Оценка 4.8 (более 1000 оценок)
Лекции
doc
биология
Взрослым
02.03.2020
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ
1. Сравнительный анализ между нейроэндокринной и иммунной регули¬рующими системами. 2. Физиолого-патоморфологическая теория - «APUD-теория». 3. «Гематоэнцефалический барьер» - защитный механизм ЦНС. 4. Представления о специфических белках мозга и СМЖ. 5. Исследования функций пептидергической системы мозга. 6. Мозг – один из центральных органов иммунной системы. 7. Неврологическая и иммунологическая память. 8. Физиологическое старение иммунной системы и мозга.
Взаимосвязь регуляторных систем.doc

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ

 

Сравнительный анализ между нейроэндокринной и иммунной регули­рующими системами

Человеческий мозг справедливо называют самым сложным объектом во вселен­ной. Он содержит триллион клеток, из которых 700 млрд. нейроглиальных, а 100 млрд. представляют сеть нейронов - субстрат интеллекта, эмоций, сознания и памяти. Интегративная активность всех отделов головного мозга порождает самый удивительный из всех нейробиологических феноменов - психику. Каждый нейрон должен непрерывно интегрировать до 1000 синаптических сигналов. «Мозг - это хитроумный компьютер, который создал человека и всю цивилизацию нашей планеты» [4]. Кроме этой уникальной функции установлена ещё одна важнейшая функция мозга - участие в сложнейших процессах иммунитета. За последние годы изме­нились представления о роли мозга в индукции и регуляции иммунных ответов. Ниже приведены данные, обосновавшие функционирование мозга как одного из центральных органов функциональной системы иммунного гомеостаза, имеющего свою, отно­сительно автономную, иммунную систему, тесно связанную и взаимодействующую с другими функциональными системами организма.

Проводя сравнительный анализ между нейроэндокринной и иммунной регули­рующими системами, необходимо подчеркнуть сходство в принципах их организации, что проявляется в том, что обе системы состоят из большого числа фенотипически различающихся клеток, организованных в сложные сети. В пределах такой сети отдельные клетки взаимосвязаны и функционируют по принципу обратной связи, когда пусковым сигналом служит адекватный раздражи­тель, а конечный эффект направлен к обеспечению полезного результата. Различие заключается лишь в том, что в нервной сети клетки жёстко фиксированы в пространстве, тогда как в иммунной они непрерывно перемешаются и лишь кратковременно взаимодействуют друг с другом.

Наиболее ярко взаимосвязь нейроэндокринной и иммунной систем проявляется при изучении стресса, впервые описанного канадским учёным Гансом Селье. Оказалось, что в ответ на действие самых разнообразных патогенных агентов (инфекционные агенты, болевые, холодовые воздействия, отрицательные эмоции и т.д.) включается нейроэндокринная гормональная система КРФ (гипоталамический кортикостероидный рилизинг-фактор) – адренокортикотропный гормон (АКТГ) - глюкокортикоидные гормоны коры надпочечников, которая мобилизует защитные силы организма. При этом иммунная система, как заметил Селье, угнетается. Почему это происходит - прояснилось лишь в недавнее время, когда стали изучать механизмы взаимодействий нейроэндокринной и иммунной систем.

Было показано, что в ответ на действие патогенных агентов из макрофагов выделяется ИЛ-1. Этот иммунный пептид способен проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер в тех его участках, где существуют «окна» для подобного рода веществ. Пониженная барьерная активность в таких участках обусловлена особенно­стями организации и функционирования своеобразной эпендимной глии, выстилаю­щей желудочки мозга. Попав в мозг, ИЛ-1 стимулирует секрецию КРФ в вышеупомянутых нейронных популяциях паравентрикулярных ядер гипотала­муса, причём этот процесс является зависимым от простагландина E2 [10, 13]. В свою очередь, КРФ стимулирует АКТГ в гипофизе, что приводит к стимуляции секреции глюкокортикоидных гормонов в коре надпочечни­ков. Последние способны тормозить секрецию ИЛ-1 в макрофагах и тем самым угне­тать иммунный ответ при его избыточности. Таким образом, здесь в чистом виде работают механизмы отрица­тельной обратной связи, в которых роль триггера выполняет иммунный пептид, а функцию исполнителя - нейропептид и гормоны эндокринной системы.

При исследовании клеточно-молекулярных механизмов изменений функций им­мунной системы, включающих продукцию лимфоцит-активируюших факторов и ИЛ-1, Е.А. Корнева и соавторы [2] установили действие ИЛ-1 на клетки-мишени и дальнейшую сигнальную трансдукцию цитокина по сфингомиелиновому пути при различных видах стресса. Авторы обнаружили, что стрессорные воздействия различ­ной длительности и интенсивности индуцируют образование лимфоцит-активируюших факторов перитонеальными макрофагами и повышение уровня ИЛ-1α в крови мышей, приводят к различным изменениям в реакции мышиных тимоцитов на комитогенное действие ИЛ-1β, кото­рые коррелируют с изменениями величины гуморального иммунного ответа. Эти дан­ные согласуются с полученными в работе разнонаправленными стресс-индуцированными изменениями активности мембранного фермента нейтральной сфингомиелиназы - ключевого фермента сфингомиелинового каскада, в мембранной фракции Р2 коры головного мозга мышей. Результаты исследования позволяют пред­положить участие ИЛ-1 на уровнях его продукции и биологического действия на лимфоидные клетки-мишени, а также трансдукции сигнала цитокина по сфингомиелино­вому пути в нервной ткани, в физиологических механизмах реализации стрессорной реакции [3].

При анализе общности организации и функционирования нервной и эндокринной систем показано, что нейроны, сохраняя специфические особенности регуляции, т.е. способность генерировать и распространять нервные импульсы, могут одновременно функционировать как эндокринные клетки, секретирующие пептидные нейрогормоны. Аналогичное можно сказать и в отношении клеточных элементов иммунной системы, в особенности макрофагов. Участвуя в регуляции гомеостаза с помощью специфиче­ских иммунных механизмов, они одновременно проявляют способность секретировать пептиды, например, интерлейкины, которые можно рассматривать как пептидные иммуногормоны или иммуномедиаторы. Более того, они могут синтезировать пептиды, близкие по иммунореактивности и аминокислотному составу к нейроэндокринным пептидам, в частности к β-эндорфину и АКТГ. Их клеточные мембраны, подобно таковым в нейроэндокринных клетках, содержат рецепторы к гормонам, нейромедиаторам и нейрогормонам, что обеспечивает тесные взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем.

Сходство в организации регулирующих систем усугубляется тем, что в нервных и глиальных клетках мозга, в свою очередь, обнаруживаются рецепторы к медиаторам иммунной системы, в частности к ИЛ-1. В них определяется иммунореактивность, свойственная ИЛ-1. Последняя возрастает после воздействия эндотоксином. Показана также способность гипоталамических нейронов синтезировать иммуномедиаторы, и даже выделен ген, ответственный за продукцию ИЛ-1, причём его экс­прессия стимулируется липополисахаридами, т.е. бактериальными антигенами [9]. Подобно тому, как гормоны, нейромедиаторы и нейропептиды влияют на секрецию ИЛ-1 в макрофагах, этот иммуномедиатор в свою очередь, влияет на обмен и выделение гипоталамических нейромедиаторов и рилизинг-гормонов, в частности КРФ.

Более того, показано влияние ИЛ-1 на экспрессию гена, ответственного за про­дукцию КРФ. С другой стороны, повышенная секреция КРФ под влиянием иммобилизованного стресса индуцирует экспрессию ге­на, ответственность за продукцию ИЛ-1 в гипоталамусе [12]. Наконец, в астроцитах мозга синтезируется интерферон, выделение которого повышает экс­прессию ИЛ-2 в нервных структурах мозга. Всё это заставляет думать, что для формирования оптимальной величины иммунного ответа необходим баланс гормонов, нейропептидов, нейро- и иммуномедиаторов и позволяет предпола­гать возможность осуществления иммунных ответов не только системного характера, но и местных, включая головной мозг.

Открытие того, что цитокины, ранее рассматривавшиеся исключительно как пеп­тиды иммунного происхождения, эндогенны для мозга и проявляют центральные эф­фекты, вывело изучение взаимосвязей между нервной и иммунной системами на принципиально новый уровень. Совсем недавно было обнаружено, что иммунные клетки являются периферическими источниками специфических для мозга пептидов с иммуномодулируюшим действием. Активация нейронов цитокинами может осущест­вляться непосредственно или через простагландины. Цитокины и другие продукты иммунных клеток способны модулировать работу, дифференциацию и выживаемость нервных клеток, в то время как выработка нейротрансмиттеров и нейропептидов ока­зывает определяющее влияние на иммунный ответ. Цитокины и их рецепторы экспрессируются нейронами и действуют на них в центральной нервной системе (ЦНС) как в норме, так и при патологии.

Избыточная экспрессия цитокинов в мозге является важным фактором в патогенезе нейротоксических и нейродегенеративных заболеваний. Поэтому можно считать, что периферические и центральные компартменты цитокинов, по-видимому, интегрирова­ны, и их действия могут взаимно усиливать или ингибировать друг друга. Однако надо всегда принимать во внимание, что в пространственно-временном аспекте они регули­руются по-разному. В современной литературе рассматриваются новые концепции регуляции связей между цитокиновым балансом и нейродегенерацией, включая взаи­модействия клеток между собой, реакции на уровне рецепторов и системные нейроиммунные взаимодействия, что побуждает к дальнейшему выяснению комплексов и каскадов возможных взаимодействий между цитокинами и ЦНС. Необходимо прове­дение дальнейших исследований с целью выяснения взаимоотношений нервного и гу­морального путей переноса сигнала и роли этих механизмов в регуляции гомеостаза.

При обсуждении признаков сходства в организации и функционировании иммун­ной и нервной систем заслуживает упоминания поразительные открытия последнего десятилетия. Речь идёт о способности макрофагов и нейронов мозга синтезировать и выделять окись азота, или монооксид азота.

 

Физиолого-патоморфологическая теория - «APUD-теория»

В конце 60-х годов прошлого века канадец Pears опубликовал серию работ, в ко­торых была сформулирована новая физиолого-патоморфологическая теория - «APUD-теория», созданию которой предшествовали многолетние морфологические, в том числе иммуногистохимическне и ультраструктурные исследования, на основании которых был сделан вывод, что в организме человека наряду с нервной и эндокринной системами имеется дополнительная система регуляции. Она состоит из особых клеток, располагающихся практически повсеместно и обладающих специфическими ультра­структурными и цитохимическими свойствами. Ультраструктурная особенность этих клеток заключается в наличии у них цитоплазматических, связанных с клеточной обо­лочкой секреторных микрогранул, в которых содержатся биогенные амины и пептид­ные гормоны. Цитохимическая специфика этих клеток состоит в способности погло­щать и декарбоксилировать моноамины, точнее 5-гидрокситриптофан и L-дигидроксифенилаланин, из которых при помощи фермента L-допа-декарбоксилазы и других энзимов синтезируются биогенные амины и пептидные гормоны. Именно эти цитохимические свойства и отражены в английской аббревиатуре APUD (Amine Pre­cursor Uptake and Decarboxylation).

В научных кругах APUD-концепция сначала была встречена критически, что объ­яснялось, в сущности, одним бесспорно ошибочным положением этой теории. Ошибка состояла в предположении, что все клетки APUD-системы имеют якобы единую нейроэктодермальную природу, точнее происходят из гребешка эмбриональной нервной трубки. К такому заключению Pears с коллегами пришли, очевидно, потому, что большинство APUD-клеток наряду с уже отмеченными гистохимическими особенно­стями содержат нейронспецифические ферменты и субстанции: енолазы (NSE), хромогранин А, синаптофизин, а также обладают другими важными свойствами.

Позднее основоположники APUD-теории признали, что компоненты APUD - системы не обязательно эмбриологически привязаны к нейроэктодерме. Согласно со­временным представлениям, апудоциты имеют разное происхождение. Одни являются дериватами нейроэктодермы, в частности берут начало от гребешка нервной трубки зародыша. Другая часть, например, апудоциты адреногипофиза и кожи, эмбриологически относятся к эктодерме. APUD-структуры желудочно-кишечного тракта, лёгких, поджелудочной и щитовидной же­лез, некоторых других органов связаны с эндодермой. В 70-80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе Gilleman, который был удостоен Нобелевской премии за открытие секреции пептидов и явления нейроэндокринной регуляции в ЦНС, APUD-теория была преобразована в теорию диффузной пептидергической нейроэндокринной системы (ДПНЭС).

Согласно второй версии APUD-концепции, дисперсная структура ДПНЭС насчи­тывает несколько десятков типов клеток, обладающих эндокринной функцией и дру­гими APUD-характеристиками. Эти клетки были идентифицированы в ЦНС, сердеч­но-сосудистой, дыхательной и пищеварительной системах, урогенитальном тракте, эндокринных железах, коже, плаценте, то есть повсеместно. Дальнейшей эволюции теперь уже ДПНЭС - теории способствовали открытия в области иммунологии, а именно идентификация многочисленных гуморальных эф­фекторов иммунной системы - цитокинов, хемокинов, интегринов и т.д. Связь ДПНЭС с иммунной системой стала очевидной, когда было показано, что все эти суб­станции образуются не только в органах и клетках иммунной системы (тимус, макро­фаги, лимфоциты, тучные клетки), но и в структуре ДПНЭС. С другой стороны, было установлено, что многие клетки иммунной системы обладают APUD-характеристиками. Эти данные послужили поводом к очередному пересмотру APUD-теории, вернее теории ДПНЭС.

В результате появилась современная версия этой теории, в наиболее полном виде сформулированная И. Кветным с соавторами [1]. Суть современной версии состоит в том, что в организме имеется широко развитая полипотентная, точнее муль­тимедийная диффузная нейроиммуноэндокринная система (ДНИЭС), объединяющая три основные регуляторные системы - нервную, эндокринную и иммунную - в еди­ный регуляторный комплекс с взаимодополняемыми и отчасти взаимозаменяемыми структурами и функциями. Вполне закономерно, что на основе этой современной и очень убедительной теории возникла новая биомедицинская дисциплина - нейроиммуноэндокринология.

 

«Гематоэнцефалический барьер» - защитный механизм ЦНС

Это дало основание подтвердить правильность главной идеи APUD-теории о на­личии промежуточного звена между регуляторными системами организма. Звена, ко­торое не просто связывает нервную, иммунную и эндокринную системы, но делает их единой, всеобъемлющей регуляторной системой. В ЦНС в отличие от других органов функционирует особый контрольно-защитный механизм, который препятствует проникновению высокомолекулярных белков и клеточных элементов из крови в мозг и спинномозговую жидкость (СМЖ). Для выделения этого защитно­го механизма ЦНС из общей системы защиты было предложено много наименований, однако наиболее приемлемым оказался термин, предложенный Л.С. Штерн (1921) - «гематоэнцефалический барьер».

Основными физиологическими функциями мозгового барьера являются: селек­тивная проницаемость, защита головного и спинного мозга от экзогенных или эндо­генных токсинов, циркулирующих в крови, а также препятствие «ускользанию» нейромедиаторов и других активных соединений из ЦНС, СМЖ и межклеточной жидко­сти в кровь. Следовательно, главной функцией мозгового барьера является сохранение определённого состава интерстициальной жидкости (СМЖ и межклеточной) и тем самым создание возможности сохранения особой внутренней среды для нормального функционирования головного и спинного мозга.

По мнению Л.С. Штерн (1960), М. Bradbury (1983) и других авторов гематоэнцефалический барьер представляет собой не столько анатомическую, сколько физиоло­гическую или функциональную систему, субстратом которой являются сложнейшие анатомические элементы, составляющие в совокупности особую дифференцирован­ную мембрану. Функционирование мозговых барьеров тесно связано с наличием межклеточных пространств в головном мозге. Нейрофизиологические эксперименты и прямые на­блюдения, выполненные на живой ткани мозга, чётко показали существование меж­клеточных пространств в ЦНС, были определены их размеры. Межклеточная жид­кость ЦНС и субарахноидальная СМЖ надежно изолированы от омывающей твёрдую мозговую оболочку внеклеточной жидкости немозгового происхождения, плотного слоя хориоидного эпителия и паутинной оболочки.

Результаты исследований [4, 6, 7] и данные ряда других авторов показали, что центральная нервная система, помимо неспецифического гематоэнцефатического. гематоликворного и ликвороэнцефалического барьера, имеет ещё и свою автономную, специфическую иммунологическую защитную систему, названную иммунным барьером мозга [4, 6, 7]. Иммунный барьер мозга в нор­мальных условиях функционирует в ЦНС и СМЖ автономно, будучи прикрытым гематоэнцефалическим и гематоликворным барьерами. Он независим от общей иммун­ной системы организма. Изолированное функционирование иммунокомпетентных клеток в СМЖ, которые образуют иммунную, защитную систему мозга, было под­тверждено в многочисленных работах ряда авторов.

В течение длительного времени в классической неврологии и иммунологии гос­подствовало мнение, что в забарьерных органах, какими и являются мозг и его внут­ренняя среда - спинномозговая жидкость (СМЖ), клетки, способные осуществлять иммунный ответ и иммунный надзор, не функционируют. Забарьерные клетки - од­нородная, иммунологически неактивная клеточная система с невыясненной функцией, а иммунологические функции нервных клеток отрицались. Однако, исследования, проведенные с применением новейших методов, при­вели к неожиданным результатам. СМЖ - это уникальная забарьерная жидкость организма, оказалась заселённой Т- и В-клетками, которые не являются однородными, подразделяются на подклассы (субпопуляции), осуществляют специфические иммунные функ­ции и способны к развитию локального иммунного ответа в СМЖ и ЦНС [6].

Большое значение из обнаруженных в СМЖ лимфоцитов в иммунных реакциях СМЖ и ЦНС имеют следующие субпопу­ляции:

- Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-амплификаторы, Т-клетки носители иммунной памяти, цитотоксические Т-клетки и долгоживущие Т-лимфоциты;

- В-клетки предшественники плазмоцитов, B1-клетки, реагирующие на тимус независимые антигены, В2-клетки, реагирующие на тимусзависимые антигены, В-цитотоксические клетки, В-клетки иммунной памяти, В-супрессоры;

- К-клетки (естественные цитолитические киллерные клетки - NK-клетки).

Субпопуляции Т- и В-лимфоцитов запрограммированы для определённых имму­нологических функций. Несмотря на наличие данных об определённой независимости иммунных процессов в ЦНС и невозможности проникновения лимфоидных клеток крови в СМЖ в норме, функциональная характеристика лимфоцитов крови и СМЖ почти не отличаются. Наличие в ЦНС и СМЖ стволовых клеток не подтверждается, а клеток-предшественников - остаётся спорным.

 

Представления о специфических белках мозга и СМЖ

Использование современных методов и новейшей аппаратуры позволило значи­тельно расширить представления о специфических белках мозга и СМЖ. В нор­ме и при заболеваниях ЦНС в СМЖ выявлены иммуноглобулины разных классов: IgM, IgA, IgG, IgD, IgE. Получены данные, свидетельствующие о локальном синтезе IgG в ЦНС. Высокая концентрация некоторых белков в нормальной СМЖ, по сравнению с другими биологическими жидкостями, подтверждает предположение об их синтезе локально в ЦНС и СМЖ. У лиц с агаммаглобулинемией в крови и СМЖ обнаруживает­ся высокий уровень IgG. Выявленный генетический дефект на уров­не В-клеток в крови и в костном мозге у этих лиц не затрагивает иммунную систему мозга, и имеющиеся там предшественники В-лимфоцитов под влиянием микроокру­жения ЦНС проходят весь путь дифференцировки в иммуносекретирующие клетки. Синтез IgG отмечен более чем у 90% больных с рассеянным склерозом, подострым склерозирующим панэнцефалитом. Показан синтез иммуноглобулинов и нейротрансмнттеров клетками СМЖ [14].

Таким образом, имеющиеся в СМЖ клеточные популяции и белки участвуют в генерации различных иммунных ответов и осуществляют иммунный надзор в субарахноидальном пространстве мозга, т.е. образуют иммунный барьер мозга.

В последнее время было показано, что в иммунологических реакциях в ЦНС уча­ствуют не только лимфоидные клетки СМЖ, но и нелимфоидные - нейроглиальные (астроциты, олигодендоциты, микроглия) и эндотелиальные клетки сосудов мозга. Долгое время считалось, что астроциты служат, в основном, пассивной физической опорой для нейронов. Од­нако за последние годы от этой точки зрения отказались, ибо благодаря развитию методов идентификации и культивирования астроцитов, стало известно, что они осуществляют многочисленные функции, в том числе, они играют важную роль в формирова­нии иммунного ответа ЦНС.

Поскольку в мозге отсутствует лимфатическая система, а гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является препятствием для проникновения мак­ромолекул и других высокомолекулярных иммунокомпетентных клеток, то мозг рас­сматривали как орган, изолированный от действия иммунной системы организма. Од­нако исследования многих авторов показали, что астроциты функционируют в качестве вспомогательных кле­ток, опосредующих иммунные реакции в ткани мозга. Астроциты, в отличие от макрофагов, являются производными нейроэктодермы, экспрессируют Thy-I антиген. Из нейроэктодермальных клеток наличие иммунных функ­ций обнаружено и у клеток кожи, что дало основание рассматривать кожу как орган иммунитета.

Астро­циты, подобно макрофагам, способны синтезировать и секретировать ИЛ-1. Если до­пустить, что в мозге имеется местная иммунная система, то глиальные клетки, проду­цирующие ИЛ-1 и другие цитокины. являются необходимым элементом для индукции иммунного ответа на антиген и синтеза иммуноглобулинов в условиях патологии. Установлено, что при рассеянном склерозе астро­циты могут представлять антигены для Т-клеток, стимулировать пролиферацию при их сенсибилизации и превращении в цитотоксические лимфоциты.

Обнаружено, что нейромодулирующей функцией обладают продуцируемые астроцитами простагландины. Наиболее важными соединениями этой группы являются ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГЕ, которые считаются медиаторами клеточных и гуморальных реакций в ЦНС. Показано, что вырабатываемый Т-лимфоцитами ИФНγ индуцирует резкое по­вышение экспрессии антигенов на глиальных клетках мозга в опытах in vivo и in vitro и приводит к появлению Ia-антигенов на астроцитах. В результате этого глиальные клетки могут индуцировать иммунные реакции, приобретая чувствительность к лизи­су цитотоксическими Т-лимфоцитами. Установлено также, что клетки глии могут ин­дуцировать интерферон, который рассматривается как один из медиаторов, участвующих в иммунном ответе. Считают, что фактор созревания глии - важный фактор, запускающий развитие глиальных элементов и осуществляющий регуляцию иммунно­го ответа ЦНС [8].

Олигодендроциты, являясь миелинпродуцирующими клетками в ЦНС, выполняют и опорную функцию. Пока не существует убедительных данных об иммунных функ­циях олигодендроцитов в норме. Обнаружены цитотоксические цитокины против олигодендроцитов, которые, по-видимому, принимают участие в процессах демиелинизации при аутоиммунных заболеваниях.

Микроглиальные клетки имеют мезодерматьное происхождение, их причисляют к клеткам системы мононуклеарных фагоцитов и считают, что они являются предшест­венниками макрофагов в ЦНС. Клетки микроглии способны к стимуляции, фагоцитозу и экспрессии на поверхности Fc-рецепторов для иммуноглобулинов. Особенно важ­ным является тот факт, что микроглиальные клетки в культуре in vitro способны трансформироваться в макрофагоподобные клетки с выраженной фагоцитарной активностью. В пользу иммунных функций нейроглиальных клеток свидетельствует избирательное инфицирование нейроглиальных клеток вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который, как известно, поражает избирательно только клетки, выполняющие иммунные функции и имеющие на мембране антиген CD4. Такими клетками в СМЖ оказались Т-хелперы, макрофаги и моноциты, а в самой нервной ткани - нелимфоидные клетки ЦНС: микроглия, астроциты и олигодендроциты. которые несут на мембране Ia-антигены и содержат информационную РНК, кодирующую белок CD4.

Астроциты, подобно моноцитам, макрофагам и клеткам Лангерганса кожи, счи­таются антигенпредставляющими клетками ЦНС. Эндогенные белки кодируются генами главного комплекса тка­невой совместимости (МНС). Известны два класса белков МНС, обозначаемых I и II. Как известно, в астроцитах встречаются оба класса молекул МНС, что обеспечивает астроцитам полный диапазон функционирования в качестве клеток, представляющих антиген Т-лимфоцитам. Связывание CD4-лимфоцитов астроцитами является первой стадией инициации иммунного ответа в ЦНС. Последующие стадии ещё окончательно не выяснены. Предполагают, что активированные CD4-клетки продуцируют ИФНγ, который, в свою очередь, стимулирует астроциты; они экспрессируют HLA-DR антиге­ны и продуцируют ИЛ-1, активирующий новые Т-клетки, что приводит к усилению иммунных реакций в ЦНС.

Для реализации многих иммунофизиологических функций необходим прямой контакт между клетками. Для активации CD4- лимфоцитов необходимо их физическое связывание с антигенпредставляющими клетками - астроцитами ЦНС. Проникнове­ние циркулирующих в интрацеребральных сосудах Т-лимфоцитов и гранулоцитов в субарахноидальное пространство и участки воспаления мозговой ткани требует специ­фической адгезивной стадии взаимодействия между клетками и эндотелием сосудов мозга. Клетки эндотелия сосудов мозга экспрессируют Iа-антигены и могут стимулировать лимфоциты, принимая активное участие в развитии иммунных реакций в ЦНС. При различных заболеваниях ЦНС на лимфоцитах, моноцитах, мак­рофагах и эндотелиальных клетках были обнаружены различные типы прилипающих молекул, которые прочно связываются на мембранах лимфоцитов и гранулоцитов, привлекая их в очаги воспаления мозговой ткани [8]. Наиболее изуче­ны антигены на мембранах лимфоцитов, а также внутриклеточно прилипающие моле­кулы - на эндотелиальных клетках сосудов.

Прилипающие молекулы имеются на мембранах эндотелиальных клеток в малом количестве, их экспрессия резко увеличивается при патологии нервной системы (рас­сеянный склероз, нейропатии), что способствует притоку иммунокомпетентных клеток к очагу воспаления. Мощными индукторами прилипающих молекул при иммун­ных ответах и воспалении являются некоторые цитокины.

 

Исследования функций пептидергической системы мозга

Огромный импульс исследованиям функции пептидергической системы мозга да­ли два кардинальных открытия:

- выделение, очистка и химическая идентификация гипоталамических рилизинг-гормонов;

- неожиданное обнаружение новой группы нейропептидов (эндорфинов. энкефалинов).

Важным звеном в исследовании пептидергических систем мозга явилось установ­ление того, что посредством нейропептидов, существенно отличающихся от «класси­ческих» нейромедиаторов (ацетилхолин, адреналин, норадреналин), мозг регулирует не только нервную, эндокринную, но и иммунную систему, в связи с чем был предло­жен термин нейро- и иммуномодуляторы. Открытие иммуномодулирующих свойств нейропептидов существенно изменило представление о механизмах передачи сигна­лов от нервной системы к иммунной. На клетках иммунной системы обнаруже­ны рецепторы к нейропептидам, что доказывает их участие в реализации эффекторного звена нейроиммунного взаимодействия. Однако долго ос­тавался неясным вопрос о механизмах обратной связи между иммунной и нервной системами. Лишь за последние десятилетия выявлены конкретные медиаторы, с по­мощью которых осуществляется взаимосвязь между лимфоидными и нервными клет­ками.

На клетках нервной системы были обнаружены рецепторы к иммунопептидам и цитокинам, синтезируемые клетками иммунной системы, то есть, выявлено функционирование афферентного звена нейроиммунного взаимодействия. Синтезируемые нервной системой опиоиды (иммунопептиды) действуют на рецепторы нервных клеток. В организме существует большое количество клеток, продуцирующих пептиды. В начале 70-х годов были обнаружены пептиды ко­стномозгового происхождения - миелопептиды (МП). Выделены и структурно охарактеризованы индивидуальные МП, обладающие иммуномодулирующими свойства­ми. МП-1 стимулирует антителообразование, препятствует проявлению супрессорной активности Т-лимфоцитов, оказывает иммунокорригирующее действие при иммунодефицитах различной этиологии. Установлено наличие специфического рецептора к МП-1 на поверхности Т-клеток. МП-2 отменяет супрессию митогенного ответа Т-лимфоцитов периферической крови человека, вызванную клетками HL-60. Установлено влияние МП-2 на экспрессию поверхностных маркеров Т-клеток (CD3 и CD4). Выделен белок костномозговой природы, усиливающий функ­циональную активность ростовых факторов (ГМ-КСФ, ИЛ-2) [5]. В настоящее время общепризнано существование диффузной системы клеток, регули­рующих и координирующих множество специализированных функций с помощью секреции пептидов.

Широкое распространение нейропептидов вне мозга и присутствие гормонов, ра­нее считавшихся гормонами периферических эндокринных желез, в нервной ткани, легли в основу концепции диффузной нейроэндокринной системы, которая предпола­гает интеграцию нервной и гуморальной регуляции, как на уровне ЦНС, так и на пери­ферии. На основе полученных данных следует отметить, что, если раньше можно было, хотя бы условно, провести грань между нервной и эндокринной системами, то с открытием уникальной роли нейропептидов, гормонов, как химических сигналов в ЦНС, такое разделение всё более стирается.

Новые эмбриологические исследования показали, что гипофиз происходит из той же эмбриональной закладки, что и гипота­ламус, поэтому «центральная» железа эндокринной системы рассматривается как спе­циализированный отдел ЦНС. Считают, что гормоны являются эволюционно возник­шей древней формой общения клеток друг с другом. Взаимосвязь и взаимодействие между нервной, иммунной системами мозга и общей иммунной, эндокринной систе­мами в нормальных условиях при сохранности функции ГЭБ, осуществляется гормо­нальными факторами: медиаторами, гормонами, нейро- и иммунопептидами, цитокинами и другими низкомолекулярными белками, синтезируемыми в клетках нервной, иммунной и эндокринной систем, свободно проходящими через неповреждённый ГЭБ.

Принципиально важными явились работы последних лет по изучению активности цитокинов, синтезируемых клетками иммунной и нервной систем. Цитокины - гете­рогенная группа низкомолекулярных гликопротеинов, синтезируемых и секретируемых различными клетками, в основном, клетками иммунной и нервной систем, и вы­полняющих регуляторные функции. Цитокины связываются соответствующими специфическими рецепторами на клетках-мишенях и регулируют активацию, дифференцировку и пролиферацию как иммунокомпетентных, так и других клеток. В организме функционируют цитокины-синергисты и цитокины-антагонисты. Показано, что такие цитокины как интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухоли и другие участ­вуют в регуляции функций эндокринной, нервной и иммунной систем. Пептиды и цитокины, осуществляющие нейроиммуноэндокринное взаимодействие, имеют общие рецепторы. Структурная родственность рецепторов показана для ИЛ-1 и ИЛ-2, эндорфинов, АКТТ.

Сохранение гомеостаза, эффективная иммунорегуляция требует чрезвычайно гибкого, тонко скоординированного контроля огромного числа разнородных клеток организма. В настоящее время цитокины считаются главными регуляторами этих сложных процессов межклеточных взаимодействий. Иммунологи­ческая толерантность в определённой степени опосредуется взаимоотношением анти­генов и лимфокинов. Определённое участие цитокины принимают и в реакциях аутологичных лимфоцитов в смешанной культуре. Нарушение регуляторных процессов, в которых цитокины играют решающую роль, может способство­вать возникновению ряда тяжелейших заболеваний нервной системы (демиелинизирующих и инфекционных). Особенно важным является то, что цитокины - низкомолекулярные белки с молекулярной массой 15 кД - свободно проходят через ГЭБ в обо­их направлениях (кровь → СМЖ → ЦПС и ЦНС → СМЖ → кровь) и являются глав­ными медиаторами   нейроиммунных   взаимоотношений. Ниже приводится краткая характеристика некоторых цитокинов, синтезируемых иммунной и нервной системами в норме и при патологии.

Интерферон (ИФН) является одним из первых цитокинов иммунной системы, который был обнаружен в сыворотке и СМЖ как фактор, защищающий клетки от ви­русной инфекции. Позднее было показано, что ИФН оказывает влияние и на нервную систему. Семейство ИФН состоит из ИФНα, -β и -γ. ИФНα и -γ продуцируют В-лимфоциты, макрофаги, нулевые клетки, лейкоциты; ИФНβ - эндотелиальные клетки и фибробласты в результате экзогенных стимулов. ИФН были обнаружены в сыворотке и СМЖ ещё в 1976 году при рассеянном склерозе и других заболеваниях нервной сис­темы. К многочисленным биологическим эффектам ИФН относится возбуждающее действие на нейроны. Через рецепторы клеток головного мозга ИФНα оказывает влияние на поведенческие реакции животных, на сон, а при клиническом его использовании - на параметры электроэнцефалограммы. Показано также участие ИФНα в нейроиммунных взаимодействиях. ИФНγ вызывает экспрессию Ia-антигена на астроцитах. Установле­ны высокие концентрации ИФН у больных с острым энцефалитом, вирусным менингитом и рассеянным склерозом. Более высокие концентрации ИФНα в нормальной СМЖ, по сравнению с другими биологическими жидкостями, подтверждают предпо­ложение, что он синтезируется в ЦНС. ИФН обладают широким спектром биологиче­ских эффектов, включая психофизиологические.

Стало известно, что большинство интерлейкинов обладает широким спектром биологических свойств. Интерлейкины-1 и 2 являются многофункциональными, неспецифическими цитокинами, которые влияют на нервную систему. ИЛ-1 был описан как медиатор, продуцируемый макрофагами. При острых инфекци­онных, воспалительных процессах, травме мозга и инсультах наблюдается активный синтез макрофагами ИЛ-1. Последнее время выявлено большое количество различных клеток, синтезирующих ИЛ-1 и различных клеток-мишеней, на которые действует этот цитокин. ИЛ-1 участвует в регуляции гомеостаза в ЦНС, регулирует функции ги­поталамуса и гипофиза, регулирует уровень эндорфина, кортикостерона и АКТГ в крови. ИЛ-1, продуцируемый астроцитами мозга и микроглиальными клетками, инду­цирует секрецию гипоталамического кортиколиберина, оказывающего влияние на функциональную активность гипофиза. Введение в желудочки мозга ИЛ-1 вызывает лихорадку и увеличивает продолжительность короткой фазы сна. Известны две формы ИЛ-1 - α и β, которые различаются аминокислотной последовательностью и дейст­вуют на иммунокомпетентные клетки через один и тот же рецептор, оказывая одина­ковые эффекты на иммунные реакции.

О нейротропном действии ИЛ-1α свидетельст­вуют данные об анальгезирующем эффекте этого цитокина. Оказалось, что анальгезирующее действие ИЛ-1а в 1000 раз превышает таковую морфина. В ткани мозга (в ко­ре и гипоталамусе) имеются специфические рецепторы для ИЛ-1β. В гипоталамусе этих рецепторов в 4 раза больше, чем в коре головного мозга. Данный рецептор отличается от рецепто­ров для ИЛ-β на лимфоцитах и фибробластах. ИЛ-β часто увеличивается в СМЖ при асептических и бактериальных менингитах. Высокая концентрация ИЛ-β в СМЖ коррелирует с плохим прогнозом. ИЛ-β продуцируется в ЦНС при болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе и участвует в представлении антигенов, стимулирует метаболизм норадреналина в ЦНС, влияет на уровень эндорфинов и АКТГ в крови, инду­цирует продукцию астроцитами арахидоновой кислоты и простагландинов [8].

Значение ИЛ-2 в регуляции ЦНС интенсивно изучается. Впервые ИЛ-2 и его ре­цепторы были обнаружены в экстрактах клеток головного мозга при вирусных и ауто­иммунных заболеваниях. Затем у животных в норме были найдены в головном мозге клетки, синтезирующие ИЛ-2. ИЛ-2 индуцирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, повышает реактивность нейронов гипоталамуса [2], влияет на функциональную активность гипофиза. Рецепторы, связы­вающие ИЛ-2 на нервных клетках, похожи (но не идентичны) на соответствующие специфические рецепторы на Т-лимфоцитах. ИЛ-2 растворимый рецептор синтезиру­ется активированными клетками (Т-, В-клетки и макрофаги) во время иммунного от­вета. Повышенный уровень ИЛ-2 рецептора обнаружен при рассеянном склерозе и при синдроме Гийена-Барре. Уровень ИЛ-2 при синдроме Гийена-Барре коррелирует с течением процесса и может быть использован для мониторинга терапевтической эффективности лечения.

ИЛ-6 продуцируется различными типами клеток, в том числе и клетками ЦНС и передней доли гипофиза. ИЛ-6 обнаруживается в СМЖ при бактериаль­ном менингите. Продуцируемый в ЦНС ИЛ-6 способствует дифференцировке В-клеток, мигрировавших в очаги вирусного и бактериального поражения ЦНС, и секре­ции ими противовирусных антител. Получен также клон микроглиальных клеток, про­дуцирующих ИЛ-6. Уровень ИЛ-6 повышен в крови у 50% больных с HTLV-I ассоциированной миелопатией и у 80% больных боковым амиотрофическим склерозом.

Фактор некроза опухоли (ФИО). ФНО обладает противоопухолевой активно­стью, активирует лимфоциты, макрофаги крови и СМЖ. Различают два субтипа ФНОα и β, имеющих сходный спектр биологических свойств и связываю­щиеся общим рецептором. ФНОα оказывает иммуностимулирующее действие на есте­ственные киллерные клетки, на Т- и В-лимфоциты, индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. повышает экспрессию антигенов МНС классов I и II на эндотелиальных клет­ках, угнетает или стимулирует ангногенез, индуцирует миграцию гранулоцитов в ЦНС и продукцию в них кислородосодержаших радикалов. ФНОα, подобно ИЛ-6, наряду с органами иммунной системы, продуцируется в ЦНС глиальными клетками и опреде­ляется в СМЖ при вирусных и бактериальных менингитах, рассеянном склерозе, опу­холях мозга. СПИД-деменции и др. При обострениях рассеянного склероза уровень ФНОα повышается и коррелирует с течением болезни. Высокий уровень ФНО в плаз­ме ассоциирован с тяжёлым течением и высокой летальностью менингококкового ме­нингита.

Фактор роста нерва (ФРН) состоит из нескольких медиаторов (нейротрофических факторов), оказывает действие на центральную и периферическую нервную системы, регулирует изменения клеточных мембран, обеспечивает сохранность холинергических нейронов после перерезки нерва, участвует в процессах заживления ран и индукции маркёров регенеративных процессов. Установлена возможность регуляции экспрессии гена ФРН в периферической нервной системе [11].

Кроме иммуностимулирующих цитокинов обнаружены и иммуносупрессирующие медиаторы - антицитокины. Свойства антисупрессорных факто­ров еще окончательно не изучены. Антисупрессорные факторы индуцируют антигенспецифические супрессорные клетки и подавляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Выделены и изучаются антицитокинные антитела к ФНОα. анти­цитокины растворимых цитокинных рецепторов, антагонист рецепторов ИЛ-1α у больного после гемодиализа. В число антицитокинов включают также ИЛ-10, который подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами и ингибирует презентацию антигена макрофагами. Имеются попытки использовать указан­ные антицитокины с лечебной целью при некоторых заболеваниях нервной системы (рассеянный склероз, аутоиммунные заболевания и др.).

Подытоживая всё вышеприведенное, можно заключить, что мозг осуществляет иммунные функции с помощью трёх морфологически и функционально отличающих­ся подсистем: первая подсистема представлена лимфоиднымн клетками СМЖ (Т-, -В-клетки и их субпопуляции), естественные киллерные клетки, моноциты и макрофаги; вторая подсистема представлена нелимфоидными клетками нервной ткани - клетки микроглии, астроциты, олигодендроциты и клетки эндотелия мозговых сосудов; к третьей подсистеме относятся гуморальные факторы, биологически активные вещест­ва - медиаторы, пептиды, цитокины и др. Об иммунных функциях мозга свидетель­ствуют и экспериментальные данные, показывающие, что при предварительной сен­сибилизации трансплантаты кожи, имплантированные в мозг, отторгаются по ускоренному типу. Это ставшее классическим положение доказано последними работами, показывающими, что у крыс, при различии по любому локусу (А, В, Д, Е) МНС про­исходит отторжение трансплантатов в мозге. Не оправдалась также попытка транс­плантации аллогенных дофаминэргическнх нейронов эмбриона лицам с болезнью Паркинсона, которая заканчивалась отторжением.

 

Мозг - один из центральных органов иммунной системы

Таким образом, анализ и обобщение собственных клинико-экспериментальных данных и выполненных за последние годы многочисленных работ, меняют представ­ления относительно роли мозга в иммунном ответе и дают основание считать, что мозг, помимо уже известных сложнейших психических функций, обладая высоко эффективным набором лимфоидных и нелимфондных клеточных элементов и их продуктов, не только участвует в генерации и регуляции иммунных ответов в ЦНС и общей иммунной системе организма, но и сам является одним из центральных органов иммунной системы [6]. Огромное количество работ посвящено взаимоотношению и взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем, основных регуляторных систем организма. Вопрос об их взаимосвязи имеет общебиологическое и важное практическое значение.

Совокупная активность всех отделов головного мозга порождает самый удивительный из всех нейробиологических феноменов - психику и память. Сложность мозга связана с разнообразием нервных клеток, которые отец современной науки о мозге Сантьяго Рамони-Кахиль назвал загадочными бабочками души, которые прольют свет на тайны психической жизни и памяти. Что такое память? Что значит вспомнить? Это значит думать о чём-нибудь, что было пережито в прошлом и о чём мы непосредственно перед этим не думали. Но всё же понятие «память» не так-то просто определить одной фразой. Предполагают, что процесс заучивания и запомина­ния в определённой мере связан с метаболизмом белков в нейронах. Сигналы, посту­пающие от зрительного, слухового и других анализаторов воздействуют на белки ней­ронов посредством нейромедиаторов. Известно, что для успешного обучения необхо­димо участие и нейромедиатора ацетилхолина. Прослеживается тесная корреляция между сохранностью заученного и количеством ряда белков в нейронах.

В характер­ных для нервной системы специфичности и пластичности лежат молекулярные меха­низмы. В основе дифференциации нервной клетки и нейронной сети лежит генетиче­ская программа. Однако она очень гибкая и, при необходимости адаптации к внешним влияниям, достаточно пластична. В настоящее время сравнительно хорошо изучен фактор роста нерва - белок, стимулирующий рост нервов. Обучаемость сопряжена с синтезом РНК и белков, и не зависит от синтеза ДНК. Антисыворотка против S-100 белка и некоторые белки, специфичные для мозга, блокируют способность обучения. Пока не обнаружены специальные молекулы памяти в нейронах. В мозге нет области памяти в узком смысле слова. По-видимому, специализированная информация (зри­тельная, акустическая, сенсорная, двигательная и др.) хранится в областях коры го­ловного мозга, обусловливающих соответствующие функции. Если память и ограни­чена определёнными участками коры мозга, то эта локализация пластична.

Память должна включать кооперативное взаимодействие относительно больших областей мозга. Предполагают, что не только неокортекс, но и гиппокамп играют осо­бую роль в функциях памяти, очаги повреждения лимбической системы приводят к потере прежде накопленной информации и к повреждению механизмов запоминания. То есть гиппокамп является не хранилищем информации, а ответственен за консоли­дацию памяти или трансформацию кратковременной памяти в долговременную.

Некоторые авторы в функциях памяти человека определённую роль придают синапсам. Синапс рассматривается как участок пластичности. Ряд авто­ров считает, что без белкового синтеза, особенно белка S-100 нет долговременной па­мяти. Отмечено, что нет специальных молекул памяти: в основном белковый синтез обеспечивает обычный рост нервной клетки или её синапсов, активированных при обучении. Из всех нейромедиаторов в основном катехоламины и ацетилхолин имеют отношение к обучаемости, причём гормон гипофиза АКТГ в этой связи играет особую роль. Гипофизэктомия приводит к резким нарушениям обучаемости, которые можно преодолеть, вводя АКТГ.

В организме человека функционируют две формы памяти - неврологическая и иммунологическая. Носителями функции неврологической памяти являются нейро­ны анализаторной и лимбической систем мозга. Носителем же функции иммунологи­ческой памяти является определённая субпопуляция Т- и В-лимфоцитов, названные лимфоцитами памяти. Это долгоживущие лимфоциты, составляющие 5-10% среди всех лимфоцитов. Часть из них длительное время - до 20 и более лет - циркулирует в крови, лимфе и спинномозговой жидкости (СМЖ), передавая потомству по наследству свои функции. На мембранах Т- и В-лимфоцитов памяти удалось обнаружить экспрессию CD73 антигенов. Хранителями иммунологической памяти являются в основном долгоживущие Т-лимфоциты, которые характеризуются значительно большей продолжительностью жизни, чем В-лимфоциты. «Запоминание» (гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет и др.) - прерогатива сенсибилизированных лимфо­цитов-эффекторов. Поскольку эта форма реагирования определяется без участия кле­ток класса В только Т-системой иммунитета, то последняя несомненно, имеет отноше­ние к хранению иммунологической памяти.

Удивительная длительность жизни цирку­лирующих Т-лимфоцитов, вернее, их сохранение в покоящемся, немитотическом со­стоянии характерна для забарьерных лимфоцитов СМЖ. Они при сохранении функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) могут находиться в покоящемся состоянии, по-видимому, в течение всей жизни человека (как нейроны мозга, осуществляющие функции памяти), ожидая адекватного активирующего стимула. Экспериментально показано, что тимэктомия у взрослых особей не сказывается на иммунной реактивности ЦНС и на иммунологической памяти.

Во многом иммунологическая память связана с выдви­нутой Нильсом Ерне гипотезой сетевой теории идиотип-антиидиотип. Согласно этой теории, иммунная система индивида способна синтезировать миллионы разных видов антител и клеточных рецепторов, которые запоминают, распознают и связывают чужеродные антигены, попадающие в организм. Каждое антитело, в свою очередь, является мише­нью для антител того же индивида, распознающих его уникальные молекулярные характеристики. Путём реакции идиотип-антиидиотип, то есть взаимодействия анти­тело-антиантитело, рецептор-антирецептор, иммунная система как бы реагирует сама собой, модулирует нормальный иммунный ответ и поддерживает иммунологический гомеостаз. Нарушение этих взаимодействий может способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система направлена против анти­генов собственных тканей.

Вопросы взаимоотношения и взаимодействия двух очень важных для человека морфологически и функционально различных типов клеток памяти, изо­лированных друг от друга мощным ГЭБ. остаются неясными. За последние десятиле­тия изучены механизмы нейроиммунных взаимодействий на уровне рецепторного ап­парата мембран клеток. Открытие иммуномодулирующих свойств нейропептидов существенно изменило и дополнило представления о меха­низмах передачи сигналов от нервной системы к иммунной. На мембранах лимфоци­тов обнаружены рецепторы к некоторым нейропептидам, выявлены рецепторы к β-эндорфину, метэнкефалину, адренергическим веществам и др., что указывает на их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия. Однако оставался неясным вопрос о механизмах обратной связи (то есть от иммунной к нерв­ной системе) этого взаимодействия.

В последнее время обнаружена возможность син­теза и продукции некоторых гормонов, лимфопептидов и цитокинов (кортикотропин, эндорфин, интерферон, энкефалин, интерлейкин) иммунокомпетентными клетками, показана нейроиммунорегуляторная функция тимуса и костного мозга. Доказана возможность действия медиаторов иммунитета на нейроглиальные клетки и нейроны. Результаты исследования последних лет показали, что мембраны нейронов и лимфоцитов снабжены одинаковыми рецепторами для АКТГ, вазопрессина и β-эндорфина. По-видимому, синтезируемые в лимфоцитах ме­диаторы, иммуномодуляторы и цитокины обеспечивают обратную связь и передачу, информации от клеток иммунной системы к нервной системе. Все вещества, секретируемые лимфоцитами и передающие специфиче­ские сигналы нейронам, принято называть иммунотрансмиттерами.

Синтезируемые в нейронах и нейроглиальных клетках мозга нейропептиды, АКТГ, вазопрессин, β-эндорфин и нейромедиатор ацетилхолин являются модуляторами, ме­диаторами и стимуляторами памяти человека и принимают непо­средственное участие в функционировании неврологической памяти. У больных с на­рушением неврологической памяти выявлено достоверное снижение как в СМЖ, так и в крови CD4 и OKB лимфоцитов. У этих же больных наблюдалось снижение концен­трации АКТГ, вазопрессина и β-эндорфина в СМЖ, крови и надосадочной жидкости культур лимфоцитов крови и СМЖ [6]. Обнаружение в надосадочной жидкости культур лимфоцитов АКТГ, вазопрессина, β-эндорфина даёт основание утверждать, что культивируемые лимфоциты синтезируют указанные пептиды и медиаторы. Стало известно, что источниками аналогичных пептидов являются не только лимфоидные клетки крови и СМЖ, но и диффузная эндокринная система клеток, раз­бросанная по всему организму.

 

Неврологиче­ская и иммунологическая память

В последние годы было выявлено поразительное сходство в механизмах функцио­нирования систем клеток (нейронов и лимфоцитов), осуществляющих неврологиче­скую и иммунологическую память. Известно, что основные ингредиенты функции па­мяти (кодирование, запоминание, хранение, распознавание) как в нейронах, так и в лимфоцитах осуществляются на молекулярном уровне метаболизмом белков молеку­лярной массой 20 кД и S-100. В функциях неврологической памяти важную роль иг­рают межклеточные взаимодействия нейронов мозга, осуществляющиеся через синап­сы и синтезируемые в клетках мозга нейрокины. В функциях иммунологической па­мяти распознавание «своего и не своего» ведущую роль также играют межклеточные взаимодействия с помощью мембранных рецепторов лимфоцитов и синтезируемых лимфоцитами лимфокинов. Некоторые из регуляторных пептидов, продуцируемые в иммунной и нервной системах, идентичны по своим структурным и функциональным свойствам.

Различают две формы неврологической памяти - крат­ковременную и долговременную. Различают также две формы иммунологической па­мяти - негативную и позитивную. В основе иммунологической памяти лежит синтез белков в лимфоцитах, а неврологической памяти - синтез белков в нейронах. Как в неврологической, так и в иммунологической памяти не известны механизмы и моле­кулярные основы извлечения хранящейся в клетках информации. Система распозна­вания «своего и не своего» в лимфоцитах закодирована главным комплексом гистосовместимости, который обеспечивает не только многообразие внутривидовых разли­чий, но и механизм узнавания «своего».

До недавнего времени не рассматривали связи между системой клеток неврологи­ческой и иммунологической памяти. Однако сейчас уже очевидна их взаимосвязь и роль в функциях обеих форм памяти человека. Известны два подхода к изучению па­мяти: нейрофизиологический и психологический. В последние годы предложен новый - нейроиммунологический подход, который является перспективным направлением в изуче­нии механизмов памяти - важнейшего компонента познавательной деятельности че­ловека. В механизмах нормального функционирования обеих форм памяти - невро­логической и иммунологической - ведущую роль играют следующие главные про­цессы: кодирование, хранение, извлечение и передача информации. Расстройство по той или иной причине любого из этих процессов в нервной или иммунной системе приводит к нарушению неврологической или иммунологической памяти у человека. Клинические синдромы нарушения неврологической памяти общеизвестны. При на­рушениях функции иммунологической памяти возникают инфекционные и аутоим­мунные заболевания или же развиваются злокачественные новообразования.

При нарушениях памяти патологические сдвиги в двух сложных, взаимосвязан­ных, взаиморегулирующих и адаптационных системах организма - иммунологиче­ской и неврологической - затрагивают какой-то общий механизм или отдельные зве­нья (кодирование, заучивание, хранение и извлечение), регулирующие память челове­ка. Исследований медиаторов взаимодействия двух типов клеток памяти чело­века является новым, ещё не совсем изученным, перспективным направлением психонейроиммунологии, которое, видимо, будет иметь огромное значение в проблеме разгадки тайн памяти человека.

Как видно из вышеизложенного, имеется как много различий, так и много общего между неврологической и иммунологической памятью. Сходством между двумя фор­мами памяти является то, что обе системы функционируют как основные регуляторные системы организма. Они воспринимают сигналы, поступающие как извне, так и от внутренних органов и тканей, адекватно реагируют и обеспечивают обратную связь. Специфичность и пластичность необходимы как для неврологической, так и иммуно­логической памяти. Обе системы клеток, разделённых ГЭБ, взаимодействуют между собой посредством секретируемых ими медиаторов - нейро- и иммунопептидов. Нейропептиды, иммунопептиды и цитокины являются мостом, соединяющим ме­жду собой клетки нервной и иммунной систем, а также клетки неврологической и им­мунологической памяти.

Если раньше можно было хотя бы условно провести грань между нервной, эндок­ринной и иммунной системами, то с открытием уникальной роли нейропептидов, иммунопептидов и гормонов как химических сигналов в ЦНС такое разделение всё более стирается. В настоящее время центральную железу эндокринной системы (гипофиз) расценивают как специализированный отдел ЦНС. Продукты, синтезируемые клетка­ми нервной, эндокринной и иммунной систем, действуют как эффекторы и стимулято­ры, поддерживая, модулируя или усиливая функции неврологической и иммунологи­ческой памяти.

Важным звеном в пептидергических системах мозга являлось установление того факта, что по своему действию иммунопептиды имеют как черты сходства, так и от­личаются от «классических» нейромедиаторов, в связи с чем для них был предложен иной термин – нейромодулятор, иммуномодулятор. Было показано, что ряд пеп­тидов и цитокинов оказывает тормозящее действие, другие усиливают нейрональную и лимфоцитарную активность.

Представления о неразрывном единстве взаимосвязи между нервной, эндокрин­ной и иммунной системами, а также между неврологической и иммунологической па­мятью укрепили данные о широком распространении нейропептидов вне мозга, а так­же о присутствии гормонов, ранее считавшихся секретами периферических эндокрин­ных желез, в нервной и лимфоидной ткани. Эти данные легли в основу концепции функционирования в организме человека диффузной нейроэндокринной системы. Таким образом, установление возможности синтеза лимфоцитами стимуляторов памяти человека - иммунотрансмиттеров - даёт основание утверждать, что выяв­лена ещё одна новая функция лимфоцитов - участие в сложнейших функциях памяти человека.

Обе формы памяти формируются в онтогенезе и не передаются по наследству. Обе эти системы подразделяются на центральные и периферические органы. Имеются также существенные различия между неврологической и иммунологической формами памяти: клетки неврологической памяти не рециркулируют и взаимодействуют при помощи синапсов, не способны к пролиферации и самообновлению, их количество в ЦНС после рождения постепенно уменьшается. Лимфоидные Т-клетки подвижны, по­стоянно рециркулируют между органами. В иммунной системе память обеспечивается созреванием и делением заранее селекцинированных клеток. Предполагают, что в ЦНС память обеспечивается в основном в результате синаптических изменений.

Целью всех исследований любого заболевания является разработка эффективного его лечения. В настоящее время известно, что нарушение неврологической и иммуно­логической памяти - следствие значительных изменений в различных типах нейро­нов, иммунокомпетентных клеток, нейро- и иммуномедиаторов, что и определяет сложность в их лечении. Методы восполнения нехватки медиаторов оказались безус­пешными. Поэтому необходимы новые терапевтические подходы, направленные на какую-либо ключевую стадию и или на несколько важных этапов её молекулярного развития. Самое трудное в изучении функции обеих форм па­мяти и главный предмет споров - изучить последовательность наблюдаемых нейро­химических изменений и их патогенез. Нарушение обеих форм памяти, возможно, частично связано со старением орга­низма, особенно мозга и иммунной системы, нарушением метаболизма нейромедиаторной и иммуномедиаторной систем и их взаимосвязи.

 

Физиологическое старение иммунной системы и мозга

Две основные патологии иммунной системы - иммунодефицитные состояния и аутоиммунные процессы - могут оказать влияние на обе формы памяти. Старение иммунной системы представляет собой генетически запрограм­мированный процесс, возможно, связанный с главным комплексом гистосовместимости, который контролирует антигенную индивидуальность организма, реакции клеточного и гуморального иммунитета, систему комплемента и восприимчивость ко многим заболеваниям, в том числе и к раннему старению. Возрастные изменения за­трагивают все главные элементы иммунной системы - стволовые клетки, Т- и В-лимфоциты, макрофаги и даже осуществляющие иммунные функции нейроглиальные клетки.

Ослабление функции тимуса, «остановка тимусных часов», может про­являться в снижении пролиферативной активности Т-клеток, в нарушении их эффекторных и иммунорегуляторных функции, снижении гормональной активности тимуса и т.д. Нарушение супрессорной функции Т-клеток способствует появлению «запрещён­ных клонов» лимфоидных клеток, реагирующих на собственные антигены организма и вызывающих развитие аутоиммунных процессов. Другой возможный механизм разви­тия аутоиммунных процессов связан с действием «запрещённых клонов», которые по­падают извне и длительно сохраняются в организме. При развитии возрастного имму­нодефицита возрастает образование перекрестно реагирующих антител против собст­венных антигенов.

Как стареет мозг? Почему у одних лиц старение мозга происходит рано, у других замедляется или временно задерживается? Что этому способствует? Это важная про­блема, загадка нейронауки. Известно: что число нейронов после рождения не увели­чивается, по мере взросления человека общее число нейронов в мозге снижается, в том числе и нейронов, ответственных за память человека. Но это происходит неравномерно. По данным ряда исследователей за каждое десятилетие второй половины жизни утрачивается около 5% нейронов гиппокампа. Атрофия нейронов отмечается в отделах мозга, участвующих в обучении, запоминании, планировании и других слож­ных умственных процессах. Отмечается сокращение нейронов коры мозга и секретирующих ацетилхолин нейронов. С другой стороны, мозг способен к динамической пе­рестройке нейроновых сетей даже в поздние годы жизни и соответствующая терапия может увеличивать эту пластичность.

Физиологическое старение мозга генетически детерминировано, однако надо полагать, что существуют эндо- и экзогенные факторы, способствующие задержанию, замедлению или ускорению старения мозга. По всей вероятности, эти факторы синтезируются клетками ЦНС и поступают в СМЖ. Выяв­ление компенсаторных механизмов, замедляющих или временно задерживающих про­цессы старения мозга и памяти, позволят найти средства их активации in vivo, для за­медления раннего или даже физиологического старения мозга. Вопросу патогенеза и лечения нарушения памяти при разных заболеваниях посвящены работы многих авторов, однако эти вопросы остаются не решёнными.

 

ЛИТЕРАТУРА

                          

1.                 Кветной И.М., Ингель И.Э., Хавинсон В.Х. // Вестн. образования и науки РАЕН. - 2001, Т. 5, № 2. - с. 151-168.

2.                 Корнева Е.А. Иммунофизиология – истоки и современные аспекты развития // Аллергия, астма и клиническая иммунология. – 2000. - № 8. - с. 36-42.

3.                 Корнева Е.А., Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы // Росс. физиол. журнал. - 2000. - Т. 86, № 3. - С. 292-302.

4.                 Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга. - М.: Медицина, 1986. - 286 с.

5.                 Петров Р.В., Михайлова А.А., Фонина Л.А., Степаненко Р.Н. Миелопептиды. - М.: Наука, 2000. - 181 с.

6.                 Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А., Надарейшвили З.Г., Малашхия В.Ю. Проблемы неврологической и иммунной памяти и перспективы реабилитации // Int. J. Immunorehab. - 1996. - № 2. - с. 53-58.

7.                 Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А. Иммунофизиология мозга // Int. J. Immunorehab. - 2003. - Т. 5, № 1. - С. 33-40.

8.                 Черешнев В.А, Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедев Е.В. Иммунофизиология / Екатеринбург: УрО РАН. - 2002. - 258 с.

9.                 Ban E.M., Sarlive L.L., Haour F. G. Interleukin-1 binding sites on astrocytes // Neuroscience. - 1993. - V. 52. - P. 725-733.

10.              Bernandini R. et al. Rat hypothalamiccorticotropin-releasing hormone secretion in vitro is stimulated by interleukin-1 in an eicosanoid-dependent manner // Life Sci. - 1990. - V. 47. - P. 1601-1607.

11.               Levi-Montalcini R., Aloe L., Alleva E. A role for nerve growth factor in nervous and immune systems // Progress in Neuroendocrine Immunology. - 1990. - V. 3. - P. 1-10.

12.             Minami M. et al. Immobilization stress induces interleukin-1 beta m RNA in the tat hypothalamus // Neurosci. Lett. - 1991. - V. 123. - P. 254-256.

13.              Navarra P. et al. Interleukin-1 and 6 stimulate the release of corticotrophin-releasin hormone-41 from rat hypothalamus in vitro via the eicosanoid pathway // Endocrinology. -1991. - V. 128. - P. 37-44.

14.             Sepiashvili R. I., Malashkhia Y. A. Brain – one of the central organs of immune system // Int. J. Immunorehab. - 1995. - № 1. - С.3-17.


15.           

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ

Авторы обнаружили, что стрессорные воздействия различ­ной длительности и интенсивности индуцируют образование лимфоцит-активируюших факторов перитонеальными макрофагами и повышение уровня

Авторы обнаружили, что стрессорные воздействия различ­ной длительности и интенсивности индуцируют образование лимфоцит-активируюших факторов перитонеальными макрофагами и повышение уровня

Цитокины и их рецепторы экспрессируются нейронами и действуют на них в центральной нервной системе (ЦНС) как в норме, так и при патологии

Цитокины и их рецепторы экспрессируются нейронами и действуют на них в центральной нервной системе (ЦНС) как в норме, так и при патологии

Gilleman , который был удостоен

Gilleman , который был удостоен

СМЖ надежно изолированы от омывающей твёрдую мозговую оболочку внеклеточной жидкости немозгового происхождения, плотного слоя хориоидного эпителия и паутинной оболочки

СМЖ надежно изолированы от омывающей твёрдую мозговую оболочку внеклеточной жидкости немозгового происхождения, плотного слоя хориоидного эпителия и паутинной оболочки

Таким образом, имеющиеся в СМЖ клеточные популяции и белки участвуют в генерации различных иммунных ответов и осуществляют иммунный надзор в субарахноидальном пространстве мозга, т

Таким образом, имеющиеся в СМЖ клеточные популяции и белки участвуют в генерации различных иммунных ответов и осуществляют иммунный надзор в субарахноидальном пространстве мозга, т

CD 4. Такими клетками в СМЖ оказались

CD 4. Такими клетками в СМЖ оказались

Синтезируемые нервной системой опиоиды (иммунопептиды) действуют на рецепторы нервных клеток

Синтезируемые нервной системой опиоиды (иммунопептиды) действуют на рецепторы нервных клеток

Особенно важным является то, что цитокины - низкомолекулярные белки с молекулярной массой 15 кД - свободно проходят через

Особенно важным является то, что цитокины - низкомолекулярные белки с молекулярной массой 15 кД - свободно проходят через

Рецепторы, связы­вающие ИЛ-2 на нервных клетках, похожи (но не идентичны) на соответствующие специфические рецепторы на

Рецепторы, связы­вающие ИЛ-2 на нервных клетках, похожи (но не идентичны) на соответствующие специфические рецепторы на

Это ставшее классическим положение доказано последними работами, показывающими, что у крыс, при различии по любому локусу (А,

Это ставшее классическим положение доказано последними работами, показывающими, что у крыс, при различии по любому локусу (А,

Из всех нейромедиаторов в основном катехоламины и ацетилхолин имеют отношение к обучаемости, причём гормон гипофиза

Из всех нейромедиаторов в основном катехоламины и ацетилхолин имеют отношение к обучаемости, причём гормон гипофиза

Доказана возможность действия медиаторов иммунитета на нейроглиальные клетки и нейроны

Доказана возможность действия медиаторов иммунитета на нейроглиальные клетки и нейроны

Клинические синдромы нарушения неврологической памяти общеизвестны

Клинические синдромы нарушения неврологической памяти общеизвестны

Целью всех исследований любого заболевания является разработка эффективного его лечения

Целью всех исследований любого заболевания является разработка эффективного его лечения

ЛИТЕРАТУРА 1

ЛИТЕРАТУРА 1
Скачать файл
сегодня при записи на курсы переподготовки
для учителей