ЛЕКЦИЯ

воспаление

Воспаление (лат. In-flammare-воспламенять) – выработанный в ходе эволюции типовой патологический процесс, в основе которого лежит местная реакция организма на действие повреждающего фактора, проявляющаяся нарушением структуры, поэтапными изменениями микроциркуляторного русла, направленными на локализацию, разведение, изоляцию и устранение агента, вызвавшего повреждение и на восстановление поврежденной ткани. Выделяют морфологические, физико-химические и клинические признаки воспаления.

К морфологическим относятся: альтерация (лат. alterare – повреждение); экссудация (лат. ex-sudare – потеть); эмиграция лейкоцитов (лат. e-migrare – переселяться); пролиферация. К физико-химическим относятся: гиперкалиемия, Н-гипериония, гиперосмия, гиперонкия, накопление медиаторов. К клиническим признакам относятся: краснота (rubor); припухлость (tumor); жар (calor); боль (dolor); нарушение функции (functio laesa). Наряду с этими местными признаками при воспалении наблюдаются и общие проявления: лихорадка, повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), интоксикация и др.

Этиология воспаления

Факторы, способные вызвать воспаление называются флогогенами. Флогогенные факторы подразделяются на две группы: экзо- и эндогенные факторы. К экзогенным факторам относятся: механические, физические, биологические и другие факторы. К эндогенным – отложение солей, гематомы, образование камней, тромбоз, эмболия, действие иммунных комплексов.

Независимо от свойств повреждающего агента, при их огромном разнообразии, ответ ткани или органа, в основных чертах, протекает однотипно, а его интенсивность определяется как масштабом и местом повреждения, так и реактивностью организма.

В зависимости от причины, вызывающей воспаление оно подразделяется на инфекционное, неинфекционное (асептическое) и аллергическое. В зависимости от превалирования тех или иных процессов воспаление подразделяется на альтеративное, экссудативное и пролиферативное. По течению выделяют острое и хроническое воспаление. По выраженности изменений выделяют нормергическое, гиперергическое и гипоергическое воспаление.

Воспалительные процессы в клинической практике составляют не менее 80 % всех заболеваний. Поэтому мало уметь распознавать воспаление по его клиническим признакам – надо понимать сущность этого процесса, его патогенез и закономерности развития.

Для обозначения воспаления какого-нибудь органа или ткани к корню их латинского названия добавляют окончание «ит», например, воспаление почек – нефрит; печени – гепатит; слизистой оболочки носа – ринит, но сохранились и старые названия воспаления некоторых органов: пневмония – воспаление легких; панариций – воспаление ногтевого ложа пальца, ангина – воспаление слизистой оболочки ротоглоточного кольца или миндалин и др.

Воспаление составляет суть таких процессов как ушиб, ожог, обморожение, абсцесс, бронхиальный астматический приступ, системная красная волчанка, флегмона и многих других болезней и синдромов, у которых нет окончания «ит». Воспаление обязательно сопутствует инфаркту. Практически все виды шока, отторжение трансплантата, многие онкологические заболевания, аллергические реакции связаны с действием медиаторов и клеток воспаления.

Тот факт, что воспаление не болезнь, а неспецифический местный синдром защитного характера, был впервые отмечен шотландским хирургом Дж. Хатером (1793 г.). Иными словами, гастрит – не воспаление всего желудка, а при гепатите воспалена не вся печень, как целое и т.д.

Виды воспаления

По течению и гистологической картине различают острое и хроническое воспаление.

Острое воспаление длится обычно 1-2 дня и возникает в результате выраженного первичного повреждения при действии патогенных факторов, характеризуется развитием отека и миграцией лейкоцитов.

Хроническое воспаление возникает тогда, когда повреждающий агент действует длительное время. Такие условия возникают, когда острое воспаление не привело к уничтожению повреждающего фактора. Иногда хроническое воспаление развивается первично, например, при аллергическом контактном дерматите.

Хроническое воспаление может длиться от нескольких дней до нескольких лет. Оно характеризуется пролиферацией фибробластов, накоплением в очаге воспаления макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, фибробластов.

Большую часть тяжелых болезней человека относят к хроническим воспалительным реакциям. Например, лепра, туберкулез, ревматоидный артрит, цирроз печени. Хроническое воспаление обычно сопровождается необратимыми изменениями паренхимы органов. Дефекты паренхимы заполняются соединительной тканью, которая деформирует пораженные органы. При хроническом воспалении стерты такие клинические проявления воспаления как rubor, tumor, dolor, и calor, поэтому оно может некоторое время протекать незаметно для больного.

Специальным типом хронического воспаления является гранулематозное воспаление, характеризующееся образованием в местах повреждений мелких воспалительных очажков гранулем.

Гранулема состоит из сосудистых элементов – молодых капилляров, содержит большое количество макрофагов и фибробластов, которые продуцируют коллаген, отграничивающий гранулему от нормальной ткани. В зависимости от этиологии внутри гранулемы содержится разное количество нейтрофилов, лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов. Специальными клетками гранулемы являются эпителиоидные клетки, напоминающие клетки эпителия. Происходят они из макрофагов, которые утрачивают способность к делению и становятся активно секретирующими клетками. В секрете этих клеток имеются медиаторы, поддерживающие воспаление. Гранулемы образуются при лепре, туберкулезе, сифилисе, бруцеллезе.

Хроническое воспаление может продолжаться всю жизнь. Периодически оно обостряется. В очаге мононуклеарной инфильтрации идет деструкция соединительной ткани, в ответ происходит разрастание волокнистых структур. Это может завершиться склерозом с частичным или полным выключением специализированных функций органа. Этому способствует накопление в гранулеме макрофагов секретирующих фибробластостимулирующие факторы. С такой ситуацией клиницисты встречаются при циррозах печени после вирусных гепатитов, хронических гломерулонефритах и других хронических заболеваниях.

В зависимости от реактивности организма воспаление может быть нормергическим, гиперергическим, гипоергическим.

По характеру сосудисто-тканевой реакции различают альтеративное, экссудативно-инфильтративное и пролиферативное воспаление.

Альтеративным называют воспаление, при котором особенно выражены явления дистрофии вплоть до некробиоза и некроза. Чаще всего такое воспаление встречается в паренхиматозных органах. При выраженных некробиотических изменениях воспаление называют некротическим.

Экссудативно-инфильтративное воспаление характеризуется преобладанием микроциркуляторных расстройств с экссудацией и эмиграцией. В зависимости от характера экссудата воспаление может быть серозным, фибринозным, гнойным, гнилостным, геморрагическим и смешанным.

Пролиферативное или продуктивное воспаление характеризуется размножением клеток и разрастанием соединительной ткани. Характерно для туберкулеза, сифилиса, лепры, ревматизма и других хронических заболеваний.

Стадии воспаления

В зоне любого воспаления наблюдается три последовательных стадии его развития.

1.      Альтерация:

-     первичное повреждение;

-     вторичное повреждение.

2.      Экссудация:

-     действие прововоспалительных медиаторов;

-     сосудистые реакции: ишемия (спазм сосудов); артериальная гиперемия; венозная гиперемия; стаз;

-     экстравазация жидкости;

-     краевое стояние лейкоцитов (маргинация);

-     эмиграция лейкоцитов;

-     внесосудистые реакции: хемотаксис; фагоцитоз;

3.      Пролиферация:

-     действие противовоспалительных медиаторов;

-     активация фибробластов;

-     ангиогенез;

-     репарация.

Воспаление начинается с повреждения клеточных структур и раздражения их рецепторов (первичная альтерация). Первичная альтерация сопровождается развитием физико-химических нарушений и выделением медиаторов воспаления первого порядка (ферменты лизосом, биогенные амины, активированные компоненты комплемента). Продукты первичной альтерации вызывают самоповреждение тканей (вторичная альтерация). Вторичная альтерация сопровождается расстройствами кровообращения в очаге воспаления, выражающимися нарушениями микроциркуляции, развитием экссудации и эмиграции лейкоцитов. Вышедшие в ткань лейкоциты (воспалительный инфильтрат) выполняют фагоцитарную функцию в течение нескольких часов, а затем погибают, но до гибели они обеспечивают очищение очага воспаления от микроорганизмов и поврежденных клеток. При гибели лейкоциты выделяют биологически активные вещества, способные стимулировать пролиферацию клеток. Это медиаторы второго порядка (противовоспалительные медиаторы).

                                          Общий патогенез острого воспаления

Альтерация – процесс, необходимый для уничтожения повреждающего агента. Экссудация обеспечивает барьерность очага воспаления. Пролиферация ‑ процесс, обеспечивающий полное или частичное восстановление повреждений, вызванных флогогенным агентом.

Медиаторы воспаления

В ходе первичной и вторичной альтерации образуется большое количество различных медиаторов воспаления.

Медиаторы (посредники) – биологически активные вещества, появляющиеся при повреждении и запускающие сосудистые и клеточные реакции при воспалении (рис. 9-2).

Медиаторы разделяются на гуморальные (плазменные) и клеточные (тканевые).

Действие медиаторов воспаления

Плазменные медиаторы

К плазменным медиаторам относятся: калликреин-кининовая система, система комплемента, свертывающая и фибринолитическая система.

Калликреин-кининовая система. В результате активации этой системы образуется брадикинин, который вызывает: повышение проницаемости стенки сосудов; спазм сосудов; спазм гладкой мускулатуры; является медиатором боли.

Система комплемента. В результате активации этой системы образуются: мембрано-атакующий комплекс (С_{5, 6, 7, 8, 9}), который лизирует (растворяет) клетки; анафилотоксины С_3а и С_5а, которые вызывают: дегрануляцию базофилов крови и тканей; расширение сосудов, повышение проницаемости сосудистой стенки, хемотаксис лейкоцитов; опсонизирующий фактор С_3в, соединяющийся с поверхностью микроорганизма, что облегчает фагоцитоз.

Свертывающая система. В процессе активации свертывающей системы при воспалении образуются продукты разрушения фибрина (фибрино-пептиды), повышающие проницаемость сосудистой стенки и вызывающие хемотоксис лейкоцитов.

Результатом активации фибринолитической системы при воспалении является образование плазмина, который при воспалении проявляет следующую активность: вызывает образование брадикинина; способствует образованию анафилотоксина С_3а и опсонина С_3в; разрушает фибрин до пептидов, повышающих проницаемость стенки сосудов; активирует XII фактор свертывающей системы.

Клеточные (тканевые) медиаторы

Клеточные медиаторы делят на две группы:

Накопленные (преформированные), имеющиеся в клетке до ее активации и хранящиеся в гранулах клеток.

Новообразующиеся (вновь синтезируемые клеткой) в процессе активации клетки при повреждении.

Накопленные (имеющиеся в клетке) медиаторы

1. Вазоактивные амины: гистамин и серотонин увеличивают проницаемость стенки сосудов и вызывают расширение сосудов. Гистамин содержится в гранулах тканевых базофилов, базофилов крови и тромбоцитах.

Высвобождение гистамина может быть вызвано:

-     иммунными JgЕ опосредованными реакциями;

-     анафилотоксинами ‑ С_3а и С_5а компонентами комплемента;

-     гистаминосвобождающими факторами из нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов;

-     физическими факторами (тепло, холод, механические факторы);

-     интерлейкином 1.

Серотонин содержатся в тромбоцитах. Высвобождение серотонина и гистамина из тромбоцитов происходит при их агрегации, которая возникает при контакте тромбоцитов с коллагеном, тромбином, иммунными комплексами.

2. Лизосомальные ферменты лейкоцитов: лизоцим, миелопероксидаза, гидролазы, протеазы, эластазы и неферментные катионные белки.

Вновь синтезируемые медиаторы.

1. Большую группу новообразующихся медиаторов при воспалении составляют эйкозаноиды – продукты метаболизма арахидоновой кислоты. К ним относятся лейкотриены, простагландины, простациклины и тромбоксаны. Лейкотриены вызывают спазм сосудов, бронхоспазм, повышают проницаемость сосудов.

Простациклины расширяют сосуды, тормозят агрегацию тромбоцитов.

Тромбоксаны вызывают спазм сосудов, усиливают агрегацию тромбоцитов.

Простагландины расширяют сосуды, усиливают отек.

2. Фактор активации тромбоцитов синтезируется базофилами, нейтрофилами, моноцитами, тучными клетками:

-     вызывает спазм сосудов и бронхов;

-     в очень низких концентрациях расширяет венулы и повышает их проницаемость (в 10000 раз сильнее гистамина);

-     активизирует тромбоциты, способствует их агрегации и секреции вазоактивных аминов;

-     усиливает адгезию лейкоцитов к эндотелию;

-     стимулирует выработку других медиаторов.

3. Цитокины образуются при активации клеток в зоне воспаления. Среди цитокинов есть провоспалительные и противовоспалительные.

К числу провоспалительных цитокинов относятся: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-16, ИЛ-17. Эти цитокины вызывают появление на мембране клеток эндотелия молекул адгезии, которые способствует прилипанию лейкоцитов к эндотелию, их миграции и активируют многие клетки к продукции других медиаторов воспаления.

К противовоспалительным цитокинам относится ИЛ-10.

4. Активные радикалы кислорода способствуют развитию повреждения за счет:

-     повреждения эндотелиальных клеток, приводящего к повышению проницаемости;

-     повышения активности лизосомальных протеаз;

-     прямого повреждения различных клеток.

5. Оксид азота (NO₂) вызывает:

-     расслабление гладкой мускулатуры сосудов;

-     уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов;

-     непосредственно повреждает бактерии и опухолевые клетки.

Нарушения обмена веществ в очаге воспаления

В очаге воспаления наблюдается изменение всех видов обмена веществ, особенно в центре очага «пожар обмена». Освободившиеся из поврежденных клеточных лизосом ферменты расщепляют, находящиеся в очаге воспаления углеводы, белки, нуклеиновые кислоты, жиры. Потребление кислорода сначала повышается, но постепенно снижается. Первыми «сгорают» углеводы, но так как потребление кислорода снижено, то расщепление углеводов идет без кислорода, то есть усиливается анаэробный гликолиз. Это приводит к тому, что расщепление углеводов идет не до конца и в тканях накапливаются молочная и трикарбоновые кислоты.

Расщепление жиров и белков в очаге воспаления происходит также неполностью, что ведет к накоплению жирных кислот, кетоновых тел и аминокислот. В результате развивается ацидоз. Сначала он компенсируется тканевыми буферными системами (белки и фосфаты) и ускоренным крово- и лимфотоком. По мере истощения буферных систем и замедления крово- и лимфотока ацидоз нарастает и становится некомпенсированным. В норме показатель водородных ионов (pН) в тканях равен 7,34, а при воспалении 5,6 и даже ниже. Вместе с повышением кислотности в воспаленной ткани повышается осмотическое давление в результате того, что крупные молекулы расщепляются на более мелкие, их концентрация нарастает.

Увеличивается и содержание электролитов (ионов Na⁺, К⁺, Са²⁺). Например, концентрация калия в норме в тканях не превышает 20 мг%, а в гнойном экссудате может достигать 100-200 мг%. Развивается гиперосмия. В норме в тканях осмотическое давление равно 8 атм., а при гнойном воспалении может достигать 19 атм. Наиболее высокое осмотическое давление наблюдается в центре воспалительного очага, к периферии его оно постепенно снижается.

За счет увеличения мелкодисперсных белков в очаге воспаления увеличивается и онкотическое давление. В результате распада тканей происходит освобождение и активация ферментов (липолитических, амилолитических и протеолитических), которые переваривают некротизированные ткани. Итак, в очаге воспаления наблюдаются количественные и качественные изменения тканевого обмена и распад клеточных элементов, что обусловливает такие изменения тканевой среды: сдвиг в кислую сторону (Н-гипериония); увеличение осмотического давления (гиперосмия); увеличение онкотического давления (гиперонкия).

Именно с изменениями обмена в тканях связаны внешние признаки воспаления. “Пожар обмена” приводит к повышению температуры. Ацидоз обусловливает набухание тканей (отек) и боль. Повышение онкотического и осмотического давления увеличивают экссудацию и местный отек.

Перестройка обмена и накопление медиаторов воспаления способствуют развитию микроциркуляторных нарушений.

Нарушения кровообращения и микроциркуляции при воспалении

При воспалении различают 4 стадии изменений кровотока в микроциркуляторных сосудах:

-     кратковременный спазм приносящих артериол;

-     расширение артериальных микроциркуляторных сосудов и ускорение кровотока (артериальная гиперемия);

-     дальнейшее расширение венозных сосудов и замедление кровотока (дилятация сосудов, но не венозная гиперемия;

-     остановка кровотока (стаз).

Спазм приносящих артериол обычно выражен при быстром развитии повреждения, например, при ожоге или механической травме и совсем не заметен при медленном развитии воспаления. Первоначальный спазм артериол артерий обусловлен: прямым воздействием повреждающих факторов на гладкие мышцы сосудов и высвобождением нейромедиаторов. Обычно спазм продолжается несколько секунд, но при ожоге может сохраняться несколько минут.

После чего развивается артериальная гиперемия, которая начинается с увеличения числа функционирующих капилляров. Увеличивается кровонаполнение поврежденного участка ткани, которое обусловливает первые клинические признаки воспаление – покраснение и повышение температуры кожи. В первое время после расширения сосудов в зоне повреждения скорость кровотока увеличивается, а потребление кислорода тканями мало меняется, поэтому оттекающая кровь от очага воспаления содержит много кислорода и мало восстановленного гемоглобина, что придает ей ярко-красную окраску.

Возникновение артериальной гиперемии связано с появлением вазоактивных веществ в зоне повреждения, в том числе гистамина и брадикинина, которые через рецепторы действуют на эндотелиальные клетки сосудов, из которых высвобождается оксид азота (NO) и другие сосудорасширяющие вещества. Развитие гиперемии при воспалении характеризуется увеличением проницаемости стенок микроциркуляторных сосудов для белка.

Основной причиной смены артериальной дилятации на венозную дилятацию при воспалении является экссудация ‑ выход жидкой части крови из сосудов в окружающую ткань. Экссудация приводит к увеличению вязкости крови, что создает препятствие для тока крови и приводит к замедлению кровотока, кроме того, экссудат приводит к повышению внутритканевого давления, и сдавливанию вен, что затрудняет отток крови из зоны воспаления и постепенно приводит к стазу, а в сосудах микроциркуляторного русла наблюдается развитие сладж-феномена. Замедление кровотока усиливается и наступает его остановка – стаз.

Повышение проницаемости наблюдается уже через 30-60 секунд после начала воспалительной гиперемии, быстро нарастает до максимума в течение 20-30 мин, снижается через 1 час и вновь нарастает, удерживаясь на высоком уровне несколько часов или даже несколько суток.

Эксудация

Высокая проницаемость, рост гидростатического давления на стенки сосудов из-за их переполнения кровью, гиперосмия и гиперонкия тканей способствуют переходу жидкой части крови из сосудов в ткань и ее удержанию в них. Жидкость, вышедшая в ткань при воспалении называется экссудатом.

Экссудация (лат. ex-sudare – потеть) – это выпотевание белковосодержащей жидкой части крови через сосудистую стенку в воспаленную ткань.

Механизмы экссудации:

-     повышение проницаемости сосудов (венул, капилляров) в результате воздействия медиаторов воспаления;

-     увеличение кровяного (фильтрационного) давления в сосудах очага воспаления вследствие гиперемии;

-     возрастание осмотического и онкотического давления в воспаленной ткани в результате альтерации.

Экссудат – это жидкость, накапливающаяся во внесосудистом пространстве при воспалении, с высокой концентрацией белков и клеток крови особенно лейкоцитов, часть которых разрушена. Общее количество экссудата и содержание в нем белковых фракций и разных форменных элементов зависит от многих факторов, в том числе характера агента, вызвавшего воспаление, морфологических и физиологических особенностей ткани, в которой развивается воспаление; состояния реактивности организма.

В соответствии с особенностями состава различают серозный, катаральный, фибринозный, гнойный и геморрагический экссудат.

Биологическое значение экссудата:

- экссудат уменьшает концентрацию токсинов и тем самым ослабляет их действие на ткань;

- в экссудате содержатся ферменты, которые разрушают токсические вещества и лизируют некротизированные ткани;

- с экссудатом в ткань выделяются иммуноглобулины, которые оказывают антитоксическое и антимикробное действие, а также оказывают и общезащитное действие в связи с наличием неспецифических факторов защиты: лизоцим, комплемент, интерферон и др.;

- с экссудатом в ткань выделяется большое количество фибриногена, который переходит в фибрин и таким образом оказывает защитное действие, препятствуя распространению болезнетворного фактора, главным образом по межклеточным пространствам.

Виды экссудатов: серозный, катаральный, фибринозный, гнойный, гнилостный, геморрагический, смешанный.

Экссудацию надо отличить от транссудации.

Выход жидкости за пределы сосудов, не связанный с воспалением называется транссудацией, а вышедшая жидкость – транссудатом. По составу транссудат отличается от экссудата тем, что имеет более низкий удельный вес, белки транссудата представлены в основном альбуминами и их количество не превышает 1%. Транссудат практически не содержит форменных элементов и представляет собой ультрафильтрат плазмы, возникающей при нарушении гидростатического баланса между сосудами и тканью с сохранением нормальной проницаемости сосудов.

Отек – скопление жидкости, являющейся транссудатом или экссудатом в интерстициальной ткани или серозных полостях. При воспалении развитие отека связано с увеличением проницаемости сосудистой стенки. Установлено две фазы повышения проницаемости.

Мгновенно нарастающая проницаемость сосудов, обусловлена действием вазоактивных медиаторов главным образом гистамина. Вспомогательную роль выполняют другие биогенные амины - брадикинин, лейкотриены, простагландины. Механизм ранней фазы повышения проницаемости связан с расширением межклеточных промежутков за счет сокращения эндотелиоцитов. Так как запасы гистамина в ткани невелики, он быстро инактивируется гистаминазой, поэтому уже через 30 минут проницаемость снижается.

Поздняя (замедленная) и продолжительная сосудистая проницаемость, связана преимущественно с действием медиаторов макрофагов и лимфоцитов (ИЛ-1, ФНО и g-интерферон).

В настоящее время установлено, что экссудация осуществляется тремя путями:

-     через межэндотелиальные щели, размер которых увеличивается за счет сокращения микрофибрилл эндотелиальных клеток;

-     через тело эндотелиальных клеток по специализированным каналам;

-     микропиноцитозом в виде активного проведения мельчайших капель через тело клетки.

Экссудация начинается в период артериальной гиперемии и достигает максимума при венозной дилятации. Важное значение в развитии воспалительного отека принадлежит лимфатическому микроциркуляторному руслу. При воспалении повреждается эндотелий лимфатических капилляров, и лимфа выходит в ткань.

Экссудация жидкости при воспалении происходит не только через межклеточные щели, но и путем транспорта ее прямо через цитоплазму эндотелиоцитов. Но только в 80-90е годы ХХ столетия стало ясно, что эндотелий не просто пассивный барьер на пути составных частей крови, пропускающий их при повреждении или активно преодолеваемый лейкоцитами. Эндотелиальные клетки ведут себя, как «организаторы» процесса экссудации и эмиграции благодаря тому, что они активируются при воспалении, выделяют медиаторы и образуют поверхностные молекулы клеточной адгезии (прикрепления), которые определяют многие стороны «поведения» лейкоцитов. Кроме того, эндотелий – источник про- и антикоагулянтов, медиаторов ответа острой фазы.

КЛЕТОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

Краевое стояние и эмиграция лейкоцитов

Для воспаления характерна инфильтрация ткани лейкоцитами. Надо помнить, что и без воспаления лейкоциты постоянно покидают кровоток и выходят в ткани. Это естественный этап их жизнедеятельности. При воспалении выселение лейкоцитов из сосудов происходит на большой площади, охватывающей посткапиллярные венулы и капилляры. Под влиянием медиаторов воспаления эндотелий приобретает клейкие свойства и способность пропускать эмигрирующие лейкоциты.

Микроциркуляторные сосуды в зоне воспаления становятся местом массовой эмиграции (выхода) циркулирующих в крови лейкоцитов. Когда скорость кровотока в микрососудах при воспалении замедляется и развивается венозная гиперемия «плывущие» в осевом потоке крови лейкоциты начинают «переходить» в пристеночный ток плазмы, как наиболее легкие клетки, а затем все чаще задерживаться у внутренней стенки сосуда. Некоторое время лейкоциты медленно «катятся» по внутренней поверхности посткапиллярных венул, после чего уносятся током крови. Этот процесс называется роллингом. По мере того как замедление кровотока увеличивается все большее количество «прокатившихся» лейкоцитов начинает «прилипать» к эндотелию. Этот феномен получил название пристеночного стояния лейкоцитов или маргинацией. Через 2-4 часа после начала острого воспаления вся внутренняя стенка посткапиллярных сосудов в зоне воспаления оказывается покрытой лейкоцитами и приобретает вид «булыжной мостовой». Через 1-2 часа после этого начинается выход лейкоцитов, их эмиграция во внесосудистое пространство. При выходе из сосудов лейкоциты преодолевают две преграды: слой эндотелия и базальную мембрану. Установлено, что лейкоцит «протискивается» через щели между эндотелиальными клетками, пропуская через них псевдоподии, а затем «переливая» все тело. Это становится возможным потому, что эндотелиоциты при этом округляются, что увеличивает щель между соседними эндотелиоцитами. Пройдя эндотелий лейкоцит должен преодолеть более сложную преграду – базальную мембрану. Она имеет толщину 40-60 нм и состоит из коллагеновых волокон и гомогенного вещества. При прохождении через базальную мембрану лейкоцит «атакует» ее своими ферментами (эластаза, коллагеназа и др.), которые изменяют структуру базальной мембраны, увеличивая ее проницаемость. Кроме ферментов в этом процессе участвуют и катионные белки лейкоцитов, которые действуют на коллоидное вещество мембраны, временно переводя его из геля в золь и тем самым увеличивая его проходимость для лейкоцита. Процесс перехода лейкоцита через стенку сосуда продолжается от 2 до 12 мин и называется эмиграцией. При остром воспалении первыми выходят нейтрофилы, через несколько часов начинают выходить моноциты и другие лейкоциты.

Эмиграция обусловлена появлением в зоне повреждения медиаторов, многие из которых действуют на клетки эндотелия, вызывая появление (экспрессию) на мембране этих клеток особых молекул адгезии. С этого момента начинается очень сложный процесс взаимодействия эндотелиальных клеток с циркулирующими лейкоцитами, а затем лейкоцитов с элементами межклеточного пространства, в результате которого в очаге воспаления накапливаются лейкоциты, и образуется лейкоцитарный вал.

В эмиграции лейкоцитов при воспалении участвуют молекулы адгезии: селектины и интегрины.

Основной механизм эмиграции состоит в рецепторном взаимодействии между лейкоцитами и сосудистой стенкой, причем появление рецепторов запускается медиаторами воспаления. Этими рецепторами являются молекулы клеточной адгезии. В покоящихся клетках эти молекулы находятся в гранулах. При воспалении ряд медиаторов (фрагменты комплемента, лейкотриен В₄, трансферин; цитокины: ИЛ-1, ИЛ-8, γ-интерферон и ФНО и др.) вызывают освобождение молекул адгезии из гранул, а позже синтез молекул адгезии de novo. При этом часть медиаторов индуцирует повышение клейкости только у лейкоцитов (лейкотриен В₄ и факторы комплемента на нейтрофилах и моноцитах), часть действует только на эндотелий (ИЛ-1, эндотоксины бактерий), а большинство стимулирует и адгезивность лейкоцитов и клейкость эндотелия.

Молекулы клеточной адгезии подразделяются на несколько семейств.

Селектины отвечают за самую раннюю стадию адгезии. Именно благодаря им лейкоциты покидают осевой кровоток, осуществляют краевое движение (роллинг) и краевое стояние. Значение маргинации в том, что именно в это время медиаторы воспаления могут действовать одновременно на лейкоциты и эндотелиальные клетки, то есть их активировать. После активации цитокинами лейкоциты «отщепляют» селектины и экспрессируют интегрины.

Интегрины отвечают за поздние стадии адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов к эндотелию и частично за переход лейкоцитов через стенку сосудов и их движение во внесосудистом пространстве, так как именно с помощью интегринов лейкоциты «цепляются» за его составляюие элементы. При наследственном дефиците интегринов развивается синдром дефектной адгезии лейкоцитов, приводящий к нарушению накопления лейкоцитов в очаге воспаления и затяжным инфекциям.

Белки суперсемейства иммуноглобулинов участвуют в адгезии. Появляются после активации эндотелия цитокинами – ИЛ-1; ФНО и g-интерфероном и обеспечивают физиологическую миграцию лейкоцитов в различные органы (выраженная миграция наблюдается в тимусе и очень низкая в головном мозге).

Нарушение адгезии лейкоцитов приводит к частым инфекциям, несмотря на значительный лейкоцитоз. Адгезивные свойства эндотелия и лейкоцитов изменяются под влиянием медиаторов, которые называются хемоаттрактантами.

Фагоцитирующие клетки имеют поверхностные рецепторы хемоаттрактантов. хемоаттрактанты могут быть экзо- и эндогенными, специфическими для определенного вида лейкоцитов или универсальными. Эндогенные хемоаттрактанты называются хемокинами.

Свойствами хемоаттрактантов обладают:

-     липопротеины, содержащиеся в клеточной оболочке бактерий;

-     активированные компоненты комплемента С_3а и С_5а;

-     лейкотриен В₄-вещество, вырабатываемое лейкоцитами;

-     продукты повреждения и метаболизма клеток;

-     некоторые медиаторы воспаления (нейтрофильные катионные белки, ИЛ-1; кахексии, С-реактивный белок);

-     иммунные комплексы и иммуноглобулины типа М и G.

Под влиянием этих веществ лейкоциты активируются и начинают двигаться к центру воспалительного очага. Это направленное движение лейкоцитов называется хемотаксисом.

Наряду с хемотаксисом различают хемокинез – ненаправленное увеличение локомоторной активности клеток под влиянием медиаторов воспаления. Например, гистамин, действуя на Н₁-рецепторы нейтрофилов и эозинофилов, активирует их подвижность, но не обязательно в сторону нарастающего градиента своей концентрации.

Активация лейкоцитов начинается со взаимодействия хемоаттрактанта с рецепторами, расположенными на мембране лейкоцитов. От рецептора сигнал поступает внутрь клетки. Это приводит к появлению псевдоподий (выпячивание цитоплазмы) с помощью которых лейкоциты осуществляют движение. Кроме того, активируются внутрилейкоцитарные ферменты, которые способствуют выработке медиаторов, управляющих ходом развития воспаления (лейкотриены, простагландины и др.).

Лейкоцитарная инфильтрация при воспалении складывается из 3-х этапов:

Маргинация (Краевое стояние лейкоцитов), при котором лейкоциты выходят из осевого кровотока и катятся по эндотелию, постепенно прикрепляясь к нему.

Диапедез или переход лейкоцитов через стенку сосуда. При этом нейтрофилы и моноциты «протискиваются» через щели между эндотелиальными клетками амебовидным способом, выпуская псевдоподии, а лимфоциты могут проникать прямо через цитоплазму клеток сосудистой стенки, не повреждая их. Это явление называется эмпериполез.

Движение лейкоцитов (хемотаксис) к центру очага воспаления.

В очаге воспаления эмиграция лейкоцитов характеризуется очередностью. Хотя для форсирования стенки сосуда отдельному лейкоциту достаточно 2-12 мин, максимальная скорость их выхода приходится на первые 2 часа, а максимальное накапливание этих клеток наступает к 4-6 часам. Моноциты начинают мигрировать вместе с нейтрофилами, но накапливаются в инфильтрате через 16-24 часа. Лимфоциты мигрируют последними. Последовательность эмиграции лейкоцитов связана с неодновременным появлением молекул адгезии и хемоаттрактантов, специфичных для разных лейкоцитов. Выходя из сосудов, лейкоциты проявляют положительный хемотаксис, то есть движутся к носителю хемоаттрактанта, что является уже первой стадией фагоцитоза.

К числу специфических хемоаттрактантов действующих на определенные типы лейкоцитов относятся хемокины, которые секретируются клетками, участвующими в развитии воспалительного процесса, например, ил-8 является хемокином для нейтрофилов, монокин – хемокин для моноцитов, лимфотактин – хемоаттрактант для лимфоцитов и натуральных киллеров, эотаксин – для эозинофилов.

Фагоцитоз

В очаге воспаления главная функция лейкоцитов заключается в том, чтобы поглощать, убивать и переваривать микроорганизмы, различные чужеродные частицы, а также собственные нежизнеспособные клетки. Процесс распознавания, поглощения и переваривания называется фагоцитозом.

Способностью к фагоцитозу обладают нейтрофилы, моноциты, макрофаги и эозинофилы. Эти клетки называются профессиональными или облигатными (обязательными) фагоцитами.

У одноклеточных организмов фагоцитоз служит для пищеварения, у высокоорганизованных организмов эта функция приобрела защитный характер и выполняется фагоцитами.

Микрофаги (нейтрофилы) фагоцитируют микроорганизмы.

Макрофаги (моноциты, гистиоциты) поглощают более крупные частицы, в том числе клетки и их оболочки.

Различают четыре стадии фагоцитоза:

1.      Хемотаксис (приближение).

2.      Аттракция (прилипание).

3.      Поглощение.

4.      Переваривание.

Первая стадия хемотаксис – направленное движение лейкоцитов по градиенту концентрации какого-либо распознаваемого ими вещества. Этот механизм очень чувствителен – фагоцит «улавливает» разницу в 0,1% концентрации хемоаттрактанта на одном из полюсов клетки. Разница в концентрации хемоаттрактанта на одном полюсе клетки приводит к развитию феномена «кеппинга», т.е. скопления большого количества рецепторов на том участке клетки, где значительная их часть занята хемоаттрактантом. Этот участок становится ведущим. Перемещение лейкоцитов процесс сложный и обеспечивается структурами цитоскелета (микрофиламентами и микротрубочками). Взаимодействие структурных элементов клетки и рецепторов достигается с участием ионов кальция. Само движение осуществляется с участием кальций-чувствительных (кальмодулин) и сократительных (актин, миозин) белков. Кальмодулин способствует сборке миозиновых молекул, это дает возможность миозину в комплексе с актином осуществлять сокращение. При сокращении лейкоцит подтягивается к псевдоподии и перемещается по направлению к очагу воспаления.

Неодинаковое количество различных хемоаттрактантных рецепторов на нейтрофилах и макрофагах, наряду с распределением и последовательностью экспрессии молекул клеточной адгезии, определяет стадийность эмиграции лейкоцитов в состав экссудата.

Для борьбы с фагоцитозом некоторые микробы выделяют особые вещества репелленты, которые вызывают отрицательный хемотаксис фагоцитов, и токсины, которые блокируют двигательную активность лейкоцитов.

Вторая стадия прилипание (аттракция) фагоцитов к проникшим в организм микроорганизмам осуществляется при участии опсонинов – сывороточных факторов, которые попадают в очаг воспаления в составе воспалительного экссудата. Опсонизация – процесс адсорбции на поверхности чужеродного объекта опсонинов – веществ, являющихся молекулярными посредниками при взаимодействии фагоцитов с фагоцитируемым объектом. Опсонины облегчают распознавание и повышают интенсивность фагоцитоза.

Разновидности опсонинов:

1) термолабильные опсонины (компоненты комплемента – С3в, С4в, α– и β-глобулины, коопсонин, С-реактивный белок, фибронектин и др.);

2) термостабильные опсонины (IgG1, IgG3, IgM, агрегированные IgA1, IgA2 и др.);

3) тафтсин – тетрапептид активного центра антител.

Распознавание фагоцитом объекта фагоцитоза осуществляется за счет наличия на поверхности фагоцита специфических (для IgG1 – 2, IgA, С3в, С4в, С5а и др.) и неспецифических рецепторов (для чужеродных химических структур).

Прикрепление фагоцита к объекту фагоцитоза обеспечивается взаимодействием рецепторов фагоцита с поверхностью чужеродного объекта и находящимися на ней опсонинами.

Опсонины соединяются с поверхностью клетки микроорганизма, с этого момента микроорганизмы становятся «съедобными» для фагоцитов. Фагоциты образуют тонкие цитоплазматические выпячивания, выбрасываемые по направлению к объекту фагоцитоза и с их помощью осуществляется прилипание. Контакт и прилипание лейкоцитов к микроорганизмам сопровождается резким повышением метаболической активности лейкоцитов («метаболический взрыв»), повышением потребления кислорода. В результате образуются активные метаболиты кислорода.

В ходе поглощения (3-я стадия) фагоцит образует псевдоподии, которые окружают объект фагоцитоза, прилипая к его покрытой опсонинами поверхности. Когда мембрана псевдоподия покроет всю поверхность объекта фагоцитоза, он оказывается внутри «мешка», образованного мембраной фагоцитирующей клетки. Этот «мешок» называется фагосомой. Разрушение поглощенных частиц происходит внутри фагосомы.

Четвертая стадия – умерщвление и переваривание. Лизосома приближается к фагосоме, их мембраны сливаются, образуя единую вакуоль, в которой находится поглощенная частица и лизосомальные ферменты. Эта вакуоль называется фаголизосомой. В фаголизосоме устанавливается оптимальная для переваривания среда с рН равным около 5.

В лизосомах содержатся ферменты, обеспечивающие разрушение практически всех веществ, содержащихся в клетках, в том числе микробных. Но для того, чтобы ферменты могли переваривать поглощенные микробы, последние должны быть сначала убиты. Для этого в лейкоцитах есть два бактерицидных (убивающих) механизма: зависящий от кислорода и независящий от кислорода.

Стадия киллинга обеспечивается наличием у фагоцита факторов бактерицидности, которые выделяются в фагосому или в окружающую фагоцит среду, что может обеспечить дистантный бактерицидный эффект.

Классификация бактерицидных факторов фагоцитов.

I. Кислородзависимые:

1) миелопероксидаза;

2) миелопероксидазнезависимые факторы – продукты «дыхательного взрыва», возникающего при активации фагоцитов (Н₂О₂, супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, синглетный кислород, галогены и др.).

II. Кислороднезависимые:

1) лизоцим;

2) лактоферрин;

3) щелочная фосфатаза;

4) катионные белки;

5) кислая среда фагосомы (рН до 4,5).

Зависящий от кислорода бактерицидный фактор связан с образованием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ начинается после контакта фагоцита с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты начинают активно поглощать кислород, что называют термином респираторный взрыв. Процесс этот сложный, в ходе которого образуются очень активные метаболиты кислорода; гидроксильный радикал ОН, супероксидный анион О₂^- и другие. Проникающие внутрь фаголизосомы активные бактерицидные радикалы «убивают» микробов. Система образования бактерицидных метаболитов кислорода действует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах вместе с ней действует еще одна мощная бактерицидная система – система миелопероксидазы, которой нет у моноцитов и макрофагов.

Миелопероксидаза – фермент, содержащийся в гранулах нейтрофилов. Бактерицидное действие заключается в том, что в присутствии перекиси водорода и йода миелопероксидаза катализирует реакцию Н₂О₂ с хлором, в результате чего образуется гипохлорит ОСl^-, обладающий мощным бактерицидным действием.

Независящий от кислорода бактерицидный механизм связан с поступлением внутрь фагосомы бактерицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточных гранулах фагоцитов. К числу бактерицидных веществ, содержащихся в гранулах, относятся: катионные белки, лизоцим, лактоферрин и другие. Важным бактерицидным фактором, действующим в активированных макрофагах, является оксид азота (NO).

Переваривание обусловлено выделением в фагосому содержимого лизосом фагоцита. Лизосомы содержат около 60 различных ферментов – гидролаз (протеазы, липазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы, ДНК-азы, РНК-азы, амилазы, глюкозидазы и др.). В результате слияния лизосом и фагосом формируется фаголизосома, в которой происходит окончательная деградация компонентов чужеродного объекта.

Гормонально-гуморальная регуляция процесса фагоцитоза

I. Активаторы процесса фагоцитоза:

1) опсонины;

2) тироксин;

3) половые гормоны;

4) цГМФ;

5) ацетилхолин и холинергические препараты.

II. Факторы, тормозящие процесс фагоцитоза:

1) лейкотоксины;

2) антифагины;

3) цАМФ;

4) глюкокортикоиды.

Не все живые микроорганизмы гибнут внутри фагоцита. Например, возбудитель туберкулеза – палочка Коха остается живой внутри фагоцита. Более того, она оказывается «отгороженной» мембраной и цитоплазмой фагоцитов, поэтому она менее доступна для действия других бактерицидных воздействий (комплемент, антибиотики) или даже изолирована от них. Такой фагоцитоз называется незавершенным.

В тех случаях, когда фагоцит не может поглотить атакуемый объект, например, если размеры последнего значительно превышают размер самого фагоцита, или если объектом фагоцитоза являются фиксированные на базальной мембране комплексы антиген-антитело, то наступает фрустированный фагоцитоз, сводящийся к тому, что активированные фагоциты «выстреливают» содержимое своих гранул во внеклеточное пространство. При этом содержимое гранул и активные метаболиты кислорода действуют не только на объект атаки, но и на ткани организма хозяина. Повреждение тканей хозяина возможно также и при гибели лейкоцитов во время фагоцитоза.

В настоящее время фагоцитоз рассматривается как процесс, используемый при элиминации (удалении) собственных погибших клеток и как фактор повреждения тканей, т.е. фагоцитоз наряду с саногенным оказывает и патогенное действие.

Аномалия фагоцитоза предрасполагает к инфекции. Наследственный дефект миелопероксидазы приводит к тому, что нейтрофилы утрачивают способность убивать микроорганизмы, в результате чего они продолжают свою жизнедеятельность внутри фагоцитов, как, например, при синдроме Чедиака-Хигаси.

    Специализированные функции лейкоцитов в очаге воспаления

Нейтрофильные лейкоциты первыми выходят в зону воспаления, поэтому их называют клетками «первой линии защиты» или «отрядом быстрого реагирования».

При воспалениях нейтрофилы играют ту же роль, что ручные гранаты при боевых действиях: это фагоциты одноразового действия, которые обязательно гибнут при фагоцитозе, «разбрасывая» своего рода осколки – бактерицидные и цитостатические факторы и медиаторы воспаления, в том числе и привлекающие в очаг воспаления макрофагов.

Нейтрофилы эффективно защищают человека от многих бактериальных и грибковых инфекций. Они являются главными клетками воспалительного экссудата в первые 24 часа острого воспалительного ответа. В течение последующих 24 часов они постепенно замещаются моноцитами. Это объясняется тем, что вне сосудов нейтрофилы могут жить не более 48 часов, а моноциты могут жить вне сосудов несколько суток; кроме того, стимулы, поддерживающие миграцию моноцитов действуют дольше, чем стимулы поддерживающие эмиграцию нейтрофилов.

В очаге воспаления моноциты превращаются в активные подвижные макрофаги, в том числе гистиоциты соединительной ткани, защищающие организм от проникших бактерий с помощью фагоцитоза. На более поздних стадиях развития воспаления макрофаги участвуют в процессах очищения очага от поврежденных нежизнеспособных клеток собственного организма, в том числе лейкоцитов, то есть выполняют роль «мусорщиков», что очень важно для последующего заживления.

Макрофаги участвуют в иммунном ответе хозяина в качестве клеток презентирующих (представляющих) антиген. В очаге воспаления они фагоцитируют антигены, доставляют их в соответствующие (региональные) лимфатические узлы, где в измененном виде представляют лимфоцитам.

Макрофаги играют важную роль в заживлении ран, так как секретируют факторы роста для фибробластов и других мезенхимальных клеток, продуцируют факторы роста для сосудов. Наконец, активированные макрофаги продуцируют такие цитокины, как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО_α, которые вызывают ряд системных защитных реакций, называемых «реакциями острой фазы».

Итак, в очаге воспаления макрофаги выполняют следующие функции:

-     фагоцитарную (поглощают и убивают микроорганизмы);

-     выполняют роль «мусорщиков» – фагоцитируя разрушенные клетки тканей в очаге воспаления;

-     представляют антиген лимфоцитам;

-     участвуют в заживлении поврежденных при воспалении тканей, выделяя факторы роста для фибробластов;

-     продуцируют интерлейкины, необходимые для осуществления системных защитных реакций.

Эозинофилы накапливаются в тканях при воспалении, вызванном гельминтами (глистами), простейшими и при аллергических воспалительных реакциях, вызываемых JgE (ринит, атопическая бронхиальная астма). Накопление эозинофилов в тканях обусловлено их миграцией под влиянием таких хемоаттрактантов как эотоксин, лейкотриен В₄, С_5а – фрагмент комплемента.

В очаге воспаления эозинофилы «атакуют» паразитов, размеры которых значительно больше самого эозинофила, используя механизм дегрануляции, то есть выброса своих биологически активных веществ, которые являются токсичными для гельминтов.

Однако, биологически активные вещества эозинофилов могут оказывать токсическое действие и на клетки хозяина, что играет значительную роль при заболеваниях, сопровождающихся эозинофилией (увеличением числа эозинофилов) и прежде всего в патогенезе атопических заболеваний легких.

Ответ острой фазы (ООФ)

Главные проявления ООФ связаны с активацией нервной, эндокринной, иммуной и кроветворной систем.

К проявлениям ООФ относятся: лихорадка, сонливость, потеря аппетита, безразличие к окружающему, боли в мышцах (миалгии), боли в суставах (артралгии), гипергаммаглобулинемия, появление в крови специфических белков острой фазы (С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А (САА) и др. синтезируемых в печени. Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), активация системы комплемента и свертывающей системы, активация иммунной системы, увеличение секреции АКТГ, инсулина и др. проявления.

Системные реакции, составляющие суть ООФ, обусловлены появлением медиаторов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО).

Содержание СРБ в сыворотке увеличивается очень быстро в самом начале болезни (от 1 мкг/мл N до 1 мг/мл) и быстро снижается при выздоровлении. Поэтому СРБ является маркером (показателем) течения болезни. Сывороточный амилоид А (САА) вызывает хемотаксис фагоцитов, лимфоцитов к очагу повреждения, т.е. способствует развитию воспаления. Продолжительное увеличение САА при хроническом воспалении и опухолевом процессе способствует развитию амилоидоза. Фибриноген – белок системы свертывания крови, обладает противовоспалительной активностью и создает основу для заживления ран.

Главными медиаторами ответа острой фазы являются:

Интерлейкин–1 – продуцируется моноцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, β – лимфоцитами, клетками кожи. Стимулировать продукцию ИЛ-1 могут различные агенты (микроорганизмы и их токсины, активные компоненты комплемента, гамма лучи, ультрафиолетовые лучи, гликопротеины табака и др.).

ИЛ-1 опосредует различные защитные реакции, стимулирует иммунную систему и выработку ИЛ-6 и ФНО.

Интерлейкин–6 – продуцируется макрофагами, фибробластами, кератиноцитами кожи, клетками эндотелия сосудов, Т-клетками, клетками эндокринных желез, клетками мозга и некоторыми опухолями.

ИЛ-6 – главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы, активирует ось гипоталамус–гипофиз–надпочечники. Его роль состоит в активации процессов восстановления нарушенного гомеостаза.

ФНО – впервые был обнаружен как агент, уничтожающий опухолевые клетки. ФНО отвечает за развитие кахексии при тяжелых хронических заболеваниях, поэтому его назвали кахектином.

ФНО обладает мощным противовоспалительным действием и противовирусной активностью.

Избыточная продукция ФНО вызывает системные токсические эффекты: резкое нарушение гемодинамики, характеризующееся снижением сократимости миокарда, падением минутного объема, уменьшением венозного возврата крови к сердцу. Избыток ФНО вызывает диффузное увеличение проницаемости капилляров, нарушает антикоагулянтные свойства эндотелия, способствует развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, появлению множественных некрозов в желудочно-кишечном тракте и почках. ФНО вызывает отсутствие аппетита (анорексия), лихорадку, кахексию.

Такова краткая характеристика главных медиаторов ответа острой фазы.

Пролиферация

Противовоспалительные механизмы

Пролиферация и регенерация поврежденных тканей зоны воспаления – третий компонент воспалительной реакции.

Пролиферация клеток при воспалении – это важное звено регенерации тканей – процесса, который имеет особенности течения в зависимости от вида тканей, объема повреждения, реактивности организма, генетических и иммунобиологических механизмов организма.

пролиферация происходит в очаге воспаления все время. Главным условием успешного хода репаративного процесса является затухание альтерации и экссудации в очаге воспаления. Это становится возможным только при условии полного разрушения или устранения флогогенного агента. Если флогогенный агент не устранен, воспаление может стать хроническим.

Вторым условием успешной репарации является активная «работа» противовоспалительных медиаторов. К их числу относятся ингибиторы экссудации и литических ферментов, инактиваторы провоспалительных факторов, антиагреганты, антикоагулянты и фибринолитики.

Наиболее важными являются:

-     гепарин, который связывает биогенные амины, подавляет комплемент, адгезию и агрегацию, снижает активность кининовой системы и является строительным белком;

-     аденозин ‑ оказывает противовоспалительный эффект, блокирует функции нейтрофилов, фагоцитоз и образование активных окислителей;

-     антиоксиданты – инактивируют активные кислородные радикалы;

-     инактиваторы воспалительных медиаторов – разрушают молекулы поддерживающие ход острого воспаления;

-     гистамин, действуя на Н₂-рецепторы, вызывает противовоспалительные эффекты – ослабление хемокинеза и хемотаксиса, бронходилятацию и иммуносупрессию;

-     интерлейкин-10 ингибирует продукцию цитокинов, блокирует функции Т-хелперов.

Регуляторы регенерации и фиброплазии

Репаративные процессы в очаге воспаления сводятся к регенерации и фиброплазии.

Регенерация – это замена утраченных клеток клетками того же типа.

Если не произошло полное восстановление паренхиматозных клеток, то восполнение дефекта паренхимы происходит за счет соединительной ткани или фиброплазии. При этом формируется молодая богатая сосудами и регенерирующими клетками грануляционная ткань, которая переходит в соединительную ткань, оставляющую рубец.

При репаративных процессах в очаге воспаления регенерация и фиброплазия осуществляются путем усиления пролиферации и ограничения апоптоза клеток.

Стимуляторами пролиферации и ограничения апоптоза являются медиаторы воспаления (факторы роста, тропные гормоны, стероидные гормоны).

Пролиферативные процессы при воспалении направлены на воссоздание структуры тканей. Этот процесс требует тонкого взаимодействия молекул размножающихся клеток с белками и полисахаридами межклеточного вещества.

Самосборка тканей – одно из самых изумительных свойств живого организма.

По современным представлениям явления самосборки ткани основаны на комплементарном распознавании поверхностных структур клеток и молекул межклеточного вещества.

Заживление ран может осуществляться первичным натяжением и вторичным натяжением.

Первичное натяжение – это заживление неинфицированной раны без нагноения.

Вторичное натяжение свойственно нагноившимся ранам, повреждениям с интенсивным некрозом и большим дефектом. При вторичном натяжении происходит длительное воспаление, не восстанавливается начальная структура паренхимы, образуется много грануляционной ткани, наблюдается явление метаплазии фибробластов в сократительные миофибробласты похожие на гладкомышечные клетки.

Избыточное образование грануляционной ткани в ранах препятствует эпителизации и в патологии называется «диким мясом». Избыточное образование и задержка резорбции коллагена приводит к появлению толстых, грубых, приподнятых над поверхностью тканей рубцов-келоидов. Тенденции к келоидизации наследуются.

Самый благоприятный исход воспаления – полное восстановление структуры воспаленной ткани (крупозная пневмония). Иногда воспаление не разрешается бесследно, а заканчивается заживлением с развитием фиброзной ткани, которая нередко нарушает функции органа, где протекало воспаление.

Компонентом внеклеточной основы соединительной ткани являются фибробласты, которые образуют:

-     фибриллярные белки (коллаген, эластин, ретикулин);

-     гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты);

-     протогликаны;

-     структурные гликопротеины.

Основным фактором, регулирующим образование и секреторную функцию фибробластов, являются макрофаги. Макрофаги при активации выделяют цитокины, стимулирующие пролифарицию фибробластов и синтез коллагена, а также фактор, способствующий поступлению этих клеток в очаг воспаления.

В организме есть механизмы, которые препятствуют чрезмерному разрастанию соединительной ткани в ходе воспаления. Одним из таких механизмов являются макрофаги, которые не только усиливают рост соединительной ткани, но и сдерживают его, вырабатывая простагландин Е, который тормозит активность фибробластов. Кроме того, макрофаги и фибробласты секретируют коллагеназу, которая расщепляет лишнюю фиброзную ткань.

Специфическим ингибитором (кейлоном) пролиферации клеток являются гликопротеины, которые инактивируют ферменты, запускающие редупликацию ДНК делящейся клетки. Основным источником кейлонов являются нейтрофилы. Большое их количество тормозит деление клеток, по мере уменьшения числа нейтрофилов пролиферация усиливается.

Хроническое воспаление

В отличие от острого воспаления, которое начинается с нарушения микроциркуляции и каскада последующих событий в сосудистом русле, запуск хронического воспаления идет с накопления активированных макрофагов в каком-либо участке тела. Чаще хроническое воспаление наблюдается во внутренних органах (печень, легкие, головной мозг, селезенка, кишечник и др.), где в норме много макрофагов.

Причины стойкого раздражения макрофагов.

Микробы, поглощенные макрофагами не погибают в фагосоме, а размножаются в ней. В этом случае макрофаги активируются и непрерывно секретируют медиаторы воспаления. К числу возбудителей, паразитирующих в макрофагах, относятся: возбудители туберкулеза, проказы, листериоза, токсоплазмоза, бруцеллеза и др.

Макрофаги могут активироваться лимфокинами – продуктами сенсибилизированных лимфоцитов из очага воспаления. Активированные макрофаги выделяют хемоаттрактанты (лейкотриены, простагландины), активируют С_3а и С_5а компоненты комплемента, которые усиливают приток новых макрофагов в очаг воспаления. Активированные макрофаги повышают проницаемость микрососудов, что облегчает выход макрофагов из сосудов в ткань.

Острое воспаление может закончиться быстро, если не возникает осложнений в виде гнойной полости (абсцесса). Хроническое воспаление не может заканчиваться быстро по следующим причинам.

Макрофаги в очаге воспаления имеют продолжительный жизненный цикл.

Очаг хронического воспаления – состоит из сосудистых элементов (молодых капилляров) и большого количества макрофагов и фибробластов. Если в воспалительном инфильтрате много активированных макрофагов, то приток свежих моноцитов будет превышать их отток и инфильтрат будет расти. Это связано с тем, что активированные макрофаги в очаге воспаления вырабатывают особые гемопоэтины (ИЛ-3 и колониестимулирующие факторы), которые стимулируют образование моноцитов в костном мозге. Поэтому пока поддерживается продукция гемопоэтинов, приток клеток в инфильтрат будет нарастать, а его рассасывание будет затруднено.

В очаге хронического воспаления сохраняется источник антигенной стимуляции, поскольку микробы сохраняются (персистируют) в макрофагах.

Активированные макрофаги, продуцируя биоокислители (Н₂О₂ и О₂^-) повреждают другие клетки в очаге воспаления. Чтобы этого не происходило, в макрофагах имеется особая система аварийной нейтрализации биоокислителей, которые необходимы для санации очага воспаления. В эту систему входят ферменты каталаза, глютатионпероксидаза и др. (это антиоксидантная система). Нарушения в системе антиоксидантной защиты макрофагов поддерживают воспаление.

В очаге хронического воспаления идет деструкция соединительной ткани. Это усиливает разрастание волокнистых структур, что может завершиться склерозом с частичным или полным выключением функции органа. Именно это происходит при циррозе печени после вирусного гепатита, гломерулонефритах и хронических пневмониях.

Продуктивное воспаление характеризуется тем, что пролиферативные процессы более выражены, чем альтерация и экссудация. Этот вид воспаления может протекать остро и хронически и имеет несколько форм. Если пролиферация клеток наблюдается в межуточной ткани паренхиматозных органов, то такое воспаление называется межуточным (интерстициальным). Чаще это хроническое воспаление инфекционного происхождения. При хроническом воспалении появляются инфильтраты, состоящие из малодифференцированных клеток, лимфоцитов, гистиоцитов (макрофагов), моноцитов, плазматических клеток, фибробластов, то есть элементов грануляционной ткани, которая, созревая, превращается в рубец. В некоторых случаях при продуктивном воспалении происходит разрастание не только стромы, но и эпителия.

Продуктивное воспаление может быть в виде узелковых разрастаний грануляционной ткани, получивших название гранулем. Гранулематозное воспаление характеризуется тем, что в воспаленных тканях скапливаются клетки, способные к фагоцитозу. Они образуют небольшие группы в виде узелков. Гранулемы возникают при различных заболеваниях, а их развитие зависит от причины, вызвавшей болезнь. Гранулемы обнаруживают при брюшном и сыпном тифе, при хронических инфекционно-аллергических заболеваниях, таких как ревматизм, туляремия, микозы, специфических хронических инфекциях – туберкулезе, сифилисе, проказе. Гранулемы могут образовываться при попадании в ткани инородных тел и некоторых органических соединений, например, кристаллов кремния, у людей, работающих в запыленной атмосфере – это профессиональные заболевания.

Гранулемы проходят несколько стадий созревания. Вначале гранулема состоит из моноцитов, затем эти клетки превращаются в эпителиоидные, часть из которых превращается в гигантские клетки, содержащие много ядер. Часто в центре гранулемы появляется некроз, а по периферии скапливаются лимфоциты и эозинофилы. Созревание заканчивается склерозом. При обострении болезни гранулемы могут подвергаться некрозу, а при затихании процесса, в гранулеме может откладываться известь, то есть образуются петрификаты. Характер реакции при гранулемах зависит от особенности инфекции и реактивности организма.

Специфическое воспаление развивается при таких заболеваниях как туберкулез, сифилис, проказа, сап, актиномикоз, риносклерома, лимфогрануломатоз. Эту группу заболеваний объединяет ряд признаков: все они протекают волнообразно, то есть периоды обострения заболевания сменяются периодами его затихания (ремиссии); воспаление при всех этих заболеваниях носит характер продуктивного с образованием гранулем, которые по ходу заболевания подвергаются специфическому творожистому (казеозному) некрозу. Все заболевания протекают со значительной иммунной перестройкой организма, нередко приводящей к развитию вторичного иммунодефицита.

Итак, пути запуска острого и хронического воспаления принципиально отличаются.

При остром воспалении процесс запускается «от сосудов», а при хроническом с территории соединительной ткани, где находятся активированные макрофаги. Главным исполнителем острого воспаления является нейтрофил, а хронического воспаления – активированный макрофаг. Острое воспаление заканчивается быстро, в считанные дни, если не возникает осложнений в виде образования гнойной полости (абсцесса). Хроническое воспаление может продолжаться годами, что объясняется следующими причинами.

Хроническое воспаление может продолжаться всю жизнь. Периодически оно обостряется, когда в очаг приходят нейтрофилы и свежие макрофаги с высокой провоспалительной активностью. В очаге мононуклеарной инфильтрации идет деструкция соединительной ткани. В ответ на это происходит разрастание волокнистых структур. В результате процесс может закончиться склерозом с полным или частичным выключением функций органа. Этому способствует накопление в гранулеме особого класса макрофагов, секретирующих факторы, стимулирующие образование фибробластов. Это наблюдается при циррозах печени, после вирусных гепатитов, хронических гломерулонефритах и других хронически протекающих воспалительных заболеваний

Исходы воспаления

При незначительном повреждении тканей за счет регенерации специфических элементов наступает полное восстановление структуры и функции. При значительном дефекте ткани на месте очага воспаления образуется рубец (возврат к нормальному состоянию с неполным восстановлением), который может не сказаться на функции или привести к деформации органа или ткани (например, рубцовые изменения клапанов сердца) или смещению органов (например, в грудной полости в результате образовании спаек в исходе плеврита) с нарушением функций. При некротическом воспалении возможна гибель органа или всего организма. Гнойное и фибринозное воспаление в зависимости от локализации также может привести к гибели организма. Пролиферативное воспаление может заканчиваться склерозом или циррозом органа. Возможен переход острого воспаления в хроническое. В клиническом исходе различных форм воспаления большое значение имеет основное заболевание.

Биологическое значение воспаления

В общебиологическом плане воспаление целесообразная защитно-приспособительная реакция организма. Это способ аварийной защиты организма, возникающий в тех случаях, когда организм не смог справиться с флогогенным агентом путем физиологического его удаления. Клинические наблюдения и данные экспериментов на животных свидетельствует, что нарушения любого из звеньев воспалительного процесса приводят к тяжелым последствиям: возрастает риск развития инфекционных заболеваний, увеличивается вероятность генерализации инфекционного процесса, снижается устойчивость организма к повреждающим воздействиям; достоверно уменьшается продолжительность жизни. Механизмы воспаления нарушаются при лучевой болезни, сахарном диабете, уремии. Воспаление блокируется при нарушении функций нейтрофилов. При хроническом гранулематозе детей нейтрофилы имеют дефект в системе, продуцирующей активные метаболиты кислорода. В результате возникают повторные инфекции, что может привести к смертельному исходу.

Очевидно также, что воспаление, особенно хроническое, приводит к тяжелому повреждению местному и системному. Воспаление несет в себе элемент разрушения. Альтерация может приводить к гибели ткани и даже всего организма. Экссудация может привести к нарушению питания ткани, гипоксии, общей интоксикации. И.И. Мечников писал: «Целительная сила природы, главный элемент которой составляет воспалительная реакция, вовсе не есть еще приспособление, достигшее совершенства».

Основу патогенетической терапии воспаления составляет подавление или стимуляция одного или нескольких звеньев патогенеза воспаления.