ПРИНЦИПЫ И НЕОБХОДИМОСТЬ ИНФОРМАЦИОННОГО ПОДХОДА В ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ

ЛЕКЦИЯ

ПРИНЦИПЫ И НЕОБХОДИМОСТЬ ИНФОРМАЦИОННОГО ПОДХОДА

В ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ

Общая патология - интегративная медико-биологическая наука

В развитии науки и культуры в эпоху постмодерна наступил новый релятивистский период. Общая патология - интегративная медико-биологическая наука и часть культуры. Подобно тому, как в начале XX века под влиянием революции в естествознании медицина вынуждена была переосмыслить некоторые, казавшиеся незыблемыми, истины, и пришла к идеям кондиционализма и конституционализма, сейчас мы являемся свидетелями и участниками преобразования общей патологии, диктуемого итогом развития фундаментальных наук в XX веке. Патобиология вобрала идеи и понятия кибернетики, информатики, достижения иммунологии, молекулярной биологии и генетики - и осознает, что рамки общей нозо­логии, какой её создали великие умы прошлого, становятся тесны. Общей патологии необходим синтез представлений о болезни, созданных разными школами на основе информационного подхода.

Природа болезней может рассматриваться с двояких позиций - материально-энергетических и информационных, поскольку она связана как с повреждением исполнитель­ного клеточного аппарата (включая материальный носитель клеточных программ - ДНК), так и с нарушением информационных процессов - сигнализации, рецепции, трансляции сигнала, хранения информации и т.п. Фактически, медики приближались к этому очень давно, задолго до появления понятийного аппарата кибернетики и информатики, позво­ляющего выразить данную концепцию более чётко. Так, ещё П.М. Альбицкому принад­лежит глубокая, определяющая для всего развития патохимии мысль о том, что метаболиты должны рассматриваться не только со структурно-энергетических позиций, как кирпичики или топливо организма, но в первую очередь - как регуляторные сигналы.

В настоящее время общая патология подошла к развёрнутой концепции информационно-вещественного дуализма механизмов повреждения и защиты, а соот­ветствующие вопросы общей нозологии рассматриваются современными авторами с двояких - информационных и патохимических – позиций [1,10]. Подобно тому, как работа компьютера зависит от правильного функционирования и программ, и аппаратного обеспечения, адаптация клеток зависит и от их «hardware» - исполнительного аппарата, и от их «software» - программного управления материальными возможностями клетки. Исследователь цитологической семиотики Ф.Ю. Йейтс назвал этот дуализм живых систем информационно-динамическим и подчеркивал, что оба его аспекта вырастают из одной и той же химии.

По Л. фон Берталанфи, организм как система есть совокупность элементов и связей между ними [12]. В истории патологии прослеживаются две переплетающиеся линии развития идей - концепция примата повреждения элементов как основы болезней и противоположная - информационно-интегративная, отдающая приоритет патологическим механизмам, связанным с нарушением связи и управления клеточными программами. В русле первого, редукционно-вещественного подхода болезнь всегда локальна и топически привязана к неверному функционированию или повреждению каких-то конкретных элементов организма. К данной цепи идей может быть отнесена, прежде всего, целлюлярная патология, нашедшая свое воплощение в представлениях Р. Вирхова. Вирхов думал, будто нужно только локализовать болезнь, чтобы узнать о ней достаточно, ведь организм никогда не бывает больным как целое.

Но к такой трактовке примыкают и многие более старые медицинские доктрины доклеточной эпохи: солидарная патология Демокрита Абдерского (ок. 460-370 г.г. до н.э.), Эразистрата Александрийского (ок. 310-250 г.г. до н.э.), и Темизона Лаодикийского (123-43 г.г. до н.э.), взгляды античных мыслителей Китая, Индии и Греции на болезнь как нарушение природного равновесия элементов, из которых складывается организм (будь то «инь, янь и 5 первоэлементов» китайцев, «досы и расы» индусов или «атомы и кразисы» эллинов). К ней можно отнести и средневековую концепцию монахини-врачевательницы Хильдегарды Бингенской (1098-1179), для которой болезнь «не событие, а лишённость, онтологиче­ский дефицит; не продуктивное действие, не процесс болезненного развития, а скорее дезинтеграция, «modus defi ciens» (состояние недостаточности), «тенденция к небытию».

Эту же линию продолжили позже искания ятромехаников и ятрофизиков, у которых, несмотря на отсутствие использования понятия «клетка», мы наблюдаем тот же подход, только на роль первоэлементов организма выдвинуты объекты физики и химии - атомы, тела и молекулы. В русле альтернативной, информационно-интегративной концепции может рас­сматриваться доктрина смешивания жизненных соков по Гиппократу и представления Авла Корнелия Цельса (ок. 25 г. до н.э. - 50 г. н.э.) об «idea morbosa» - т.е., выражаясь современным языком, о «программе болезни», но особенно - теория археев по Парацельсу (1493-1541).

Согласно идеям родоначальника ятрохимии, здоровье обе­спечивается координированной работой «центрального процессора», т.е. Архея организма, и «подпроцессоров» - археев органов, а болезнь зависит от разлада в деятельности археев, вносимого имеющим собственного примитивного «Архея» паразитом низшего вида, при­жившимся в человеческом теле [5]. Далее, у ятрохимика Г.Э. Шталя на фоне стройной теории, объясняющей физико-химические превращения судьбой восстанови­тельных эквивалентов («флогистона»), мы находим утверждение о невозможности свести биологию и патологию к химии, так как в живом есть управляющая процессами душа. Шталя на этом основании числят среди виталистов, но вместо навешивания клише стоит рассмотреть его «intelligens movens» как своеобразную догадку о биоинформатике и патоинформатике, выраженную языком того времени, без современного понятийного аппарата. В дальнейшем патологи школы Галле будут развивать преемственные идеи этого направления более 200 лет.

В том же направлении в Новое время продвинули общую нозологию гениальная догадка о гуморальной природе межорганной коммуникации и «эманациях орга­нов, посылаемых в кровь», а также доктрина «гуморальной патологии» К. Рокитанского, впервые употребившего понятие «патологическая химия» и считавшего кровь носителем смеси химических сигналов, а болезни - результатом нарушения этих связей.

Информационно-интегративная концепция патологических процессов

В информационно-интегративной концепции патологических процессов главное это приоритет нарушения связей между элементами программной системы над повреждением самих элементов. Это связано с признанием существо­вания патологии дизрегуляции или, по классической терминологии, - «безлокальных болезней». Достоинством данного подхода всегда было стремление избежать меха­нистической трактовки болезни как простого локального полома или дефекта испол­нительных механизмов организма. Как раз этот «нелокальный» аспект повреждения делает несостоятельным представление о болезнях отдельных тканей, органов, клеток. Нет болезней молекул или каких-либо отдельных элементов и подуровней организма. Болезнь - понятие из сферы клинической медицины, и оно относится к целостному организму. Так, при классической «молекулярной» болезни, в отношении которой Л. Полинг и предложил данный термин, серповидно-клеточной анемии - имеются в патогенезе клеточные, тканевые, органные нарушения, касающиеся всех систем орга­нов - вплоть до мочеполовой, а не только эритроцитов [11].

Болеет всегда организм как целое. Именно это имел в виду основатель концепции релятивной патологии и автор тер­мина «безлокальные болезни» Густав Риккер (1870-1948), утверждавший, что болезнь может начинаться с нарушения отношений в организме. Его взгляд на патологию как учение об эмпирически редко наблюдаемых, а потому анормальных соматических событиях - в противоположность физиологии как учению об эмпирически частотных и в этом смысле нормальных событиях характеризует релятивистское представление о болезни как раннюю форму вероятностного подхода. Книги Риккера появились одновременно с трудами релятивиста Э. Маха в философии, и, хотя они вышли в свет на фоне первых шагов эндокринологии и иммунологии, создатель релятивной патологии базировался всё ещё исключительно на представлениях о нервных связях. В эти же годы один из первых эндокринологов Н.А. Белов указывал, что самоуправление позволяет организму жить постоянно в условиях малоустойчивого равновесия. И в этом его спасение. Иначе организм не мог бы приспособиться к изменениям в окру­жающей среде. Наличие неустойчивого равновесия и постоянного балансирования даёт организму возможность приспособиться к новым явлениям. В этом основа жизни, основа болезни и выздоровления.

Синтез обеих этих плодотворных концепций стал возможен только по мере всё более глубокого и многогранного истолкования самого понятия «связь». Если медики эпохи Возрождения понимали под связями, прежде всего, анатомические и механические сопряжения органов и тканей, то с развитием нервизма связь стала истолковываться как наличие нервного проводника, а после открытия гормонов, антител и аутакоидов стало окончательно ясно, что для осуществления кибернетической связи физическое соединение анатомических структур не обязательно. Биокибернетические работы А.А. Богданова (1913, 1922), П.К. Анохина (1935), А. Розенблюта и Н. Винера (1946) позволили рассматривать связи в организме с общих системологических позиций, как обмен сообще­ниями, безотносительно к конкретному пути их передачи и материальному носителю. Главным предметом рассмотрения в медицине должны быть не статика и локализация, не состояние и местоположение заболевания, а динамика и целостность всего процесса жизнедеятельности.

Системный подход в отечественной патофизиологии

В отечественной патофизиологии системный подход нашёл выражение в работах школы нервизма, в частности - в книге А.Д. Сперанского (1888-1961) «Элементы построения теории медицины» (1935), где постулирована необходимость перейти от примата этиологии болезней к изучению реакции на болезнь целостного организма, интегрированного нервной регуляцией. У Сперанского без самого термина «программа» мы находим интерпретацию болезни как программированного аутохтонного процесса на примере сифилиса, для которого спирохета - лишь пусковой фактор, ведь она делается специфическим нервным раздражителем, поворачивает ручку того страшного меха­низма, который в дальнейшем будет работать как часы и шаг за шагом развернёт процесс по всему организму. Автор, в духе того времени, связывает все и всякие восприятия информации только с нервной системой, но сама идея тем более жизненна сейчас, когда обнаружена сенсорная функция системы иммунной и прояснены закономерности работы генетического аппарата и управляющих им гормонов и аутакоидов.

В дальнейшем это направление в трудах ученика Сперанского Г.Н. Крыжановского приведёт к концепции «патологических дизрегуляторных систем», которая распростра­няется сейчас не только на нервные сети, но и на идиотип-антиидиотипическую иммунную сеть. Позже, на волне открытий в области нейроэндокринологии, ученик Риккера А. Дитрих сформулировал понятие коррелятивной патологии, привнеся в эту науку кибер­нетический подход. Не сводя дело только к нервной регуляции, Н.Н. Аничков в 1938 г. указал, что, исследуя патологические взаимоотношения, врач должен также выяснить способы и пути, которыми эти соотношения осуществляются. Сюда относятся различ­ные связи, благодаря которым происходит распространение патологических процессов по организму.

В середине 1950-х годов Л.-Р.Р. Гроте сформулировал начала «регулятивной патологии», трактующей организм как систему регулирующих механизмов, а болезнь - как его попытку при угасании их эффективности восстановить регулятивный баланс. Это позволило ему определить болезнь как ограничение свободы респонсибельности организма. Данный подход позже был отражён и в трудах Н.М. Амосова с его положением о болезни как о «нарушении в организме обратных связей, состоянии неустойчивого режима или дефектов собственных программ» и в руководстве Ф. Хоффа, считавшего имманентным признаком болезни нарушение управления. При всех этих идейных достижениях провозвестников патоинформатики, в середине прошлого века немецкий патолог Х. Зигмунд мог только надеяться на создание соответствующего понятийного аппарата и пророчески писал о том, что чисто механистическая, локалистическая патология преодолена в медицине во многих аспектах и должна быть ассимилирована патологией, в основе которой лежит органическая целостность с её корреляциями и дина­мическими функциональными процессами: не клетки, а целостно функционирующая система получит в ней главное значение.

Сегодня можно уверенно утверждать, что связи между элементами, те сигналы, которыми они обмениваются, тоже бывают источником болезней. Если оставаться только в рамках рассмотрения энергетической и вещественной стороны процессов, то нельзя не отметить, что интерпретация некоторых явлений становится сложной и искусственной. История этих исканий, упирающихся в отсутствие необходимых базовых понятий теории регуляции, ярко изложена М. Фуко, анализирующим с позиций семиотики дискуссии ведущих врачей Франции о «генерализованных летучих лихорадках».

В XVIII веке клиницисты объединяли в нозологические формы совокупности внешних симптомов и рас­познавали их у больных, распределяя по органному принципу. С приходом патологической анатомии появились классификации болезней, основанные на патоморфологических картинах. Но выяснилось, что сходные картины могут присутствовать в разных органах, при различных диагнозах. Болезнь «изнутри» оказалась имеющей мозаичную структуру, причём некоторые её составные блоки, например, воспаление, присутствовали в структуре недугов, которые клинические описательные классификации не связывали между собой. Более того, патологические процессы, проявления которых открывали патологоанатомы, распределялись в организме не по локально-органному принципу, функционального един­ства органа было недостаточно для передачи патологического процесса от одной ткани к другой.

Для сопряжения целостной динамической картины болезни и статических проекций её патоморфологии на внутренние органы не хватало знаний о связях между элементами тела. Вот как выразил это М. Фуко: «Никогда не описывая ничего, кроме видимого в его простой, окончательной и абстрактной форме пространственного суще­ствования, анатомия не может ничего сказать о том, что является последовательностью, процессом и текстом, читаемым во временном порядке. Клиника симптомов ищет живое тело болезни, анатомия предлагает ей лишь труп» [8]. Кризис нозологической медицины и необходимость введения категории синдрома обрисовал К. Биша в «Трактате о мембранах» (1800). Он обнаружил, что нозологические формы в динамике могут сопро­вождаться однотипными внутренними изменениями в тканях и органах, удалённых друг от друга и не имеющих прямого анатомического контакта.

Возник вопрос, что переносит процесс с места на место? Французская меди­цина в муках этих споров о рассогласовании между симптоматологией, патологической анатомией и старой классификацией болезней рождала патофизиологию. Принципы тканевой коммуникации переосмыслил полузабытый ныне революционер медицины Франсуа-Жозеф Виктор Бруссэ (1772-1838), перешедший от представления о болезни как внедренной в тело помехи нормальной жизни к взгляду на недуг как особую аутохтонную жизнедеятельность. В такой трактовке на переднем плане стоит внутренняя логика болезненной системы, а болезнь - не столько расстройство запрограммирован­ной деятельности, сколько реализация иной, не соответствующей ситуации программы. Болезни рассматривались как расстройство; в них не видели последовательности феноме­нов, всецело зависящих одни от других и почти всегда стремящихся к предопределённому концу: патологической жизнью совершенно пренебрегали.

По глубочайшей догадке Бруссэ, местные воспаления и, казалось бы, безлокальные лихорадки восходят к одному и тому же патологическому процессу, связанному с распространением через кровь, лимфу или по серозным мембранам какого-то возбуждающего тканевой ответ начала. При этом он не сводит понятие раздражимости к чувствительности или ответам на нервные сигналы, подчеркивает, что эта отвечаемость на стимул присуща всем клеткам и таким организмам, у которых ещё или уже не функционирует мозг («эмбрион или апоплектик»). Подразумева­ется, что пораженная местным воспалением ткань - источник непроводниковых сигналов для анатомически удалённых органов, раздражаемых телами или объектами, живыми или безжизненными, которые вступают в контакт с тканями. Серозная жидкость, выделяю­щаяся из тканей, может стать раздражающей для другой ткани или для себя самой, если она слишком избыточна. Интересно, что, не имея возможности пользоваться понятийным аппаратом информатики, Бруссэ пишет о «расстройстве экономики организма» как сути болезней, кажущихся нелокальными.

Когда прогресс патофизиологии привёл к пониманию, что причиной генерализации воспаления и таких его осложнений, как шок, служит системное действие аутакоидов или медиаторов воспаления, стало ясно, что фактически эта генерали­зация зависит от информационного процесса, от генерируемых участниками воспаления сигналов, навязывающих здоровым до этого клеткам, иное программное состояние. Взвешенный подход к вопросам патологии должен быть универсальным в смысле наследования идей и достижений обеих упомянутых выше концепций.

Информационный аспект патогенеза болезней

Патологи прохо­дили мимо информационного аспекта патогенеза не в последнюю очередь из-за того, что естественнонаучный материализм заставлял их чураться «невещественной», как казалось, природы информации. Но информация материальна, так как имеет носитель, существует независимо от нашего сознания; законами биофизики, в частности, уравнением Франка, она связывается с термодинамическими характеристиками живой системы. Задачей современной патофизиологии является материалистическое объединение двух описанных подходов. Рассмотрение молекул как пассивных участников обмена веществ односторонне, а необходимость параллельного взгляда на них как на регулирующие сигналы обосновы­вается, в частности, успехами иммунонейроэндокринологии.

Поскольку клетки представляют собой программные системы и не дают таких адап­тивных ответов, для которых нет программной основы, проблема адаптации к повреждению для любой клетки в общем виде сводится к необходимости вовремя включить адаптивную программу, оптимально соответствующую конкретной ситуации и определённому входному сигналу, верно выбрать масштабы её использования, а также своевременно архивировать её. В этой связи по-новому ставится традиционный вопрос о специфическом и неспецифи­ческом в патогенезе. Иногда эти компоненты патогенеза стремятся строго разграничить.

Традиционными примерами специфических считаются иммунные ответы. На неспецифи­ческом полюсе шкалы располагают воспаление, стресс, гипоксию, проявления которых можно узреть при множестве болезней. Хотелось бы подчеркнуть условность этих градаций. Стресс - неспецифический ответ организма как целого при участии гипоталамуса, гипо­физа и надпочечников на любые чрезвычайные раздражители. Но все взаимодействия при нём основаны на специфическом комплементарном распознавании клетками определённых гормональных, метаболических и медиаторных сигналов. Г. Селье прямо определял стресс как состояние, проявляющееся специфическим синдромом, включающим в себя все неспец­ифически вызванные изменения. Нельзя сигнализировать и действовать «вообще».

Таким образом, на подлежащих уровнях организации мы находим в каждом неспецифическом процессе специфические комплементарные взаимодействия (гормон-рецептор, фермент-субстрат, антиген-антитело). Вместе с тем, при иммунных ответах было бы ошибкой, по выражению А.Я. Кульберга, «переоценивать степень специфично­сти активных центров иммуноглобулинов». В экспериментах с органическими гаптенами (арсаниловая кислота) доказано, что она всегда относительна, поскольку антигенная детер­минанта по размеру меньше активного центра антитела и фиксируется всего в нескольких опорных точках [3].

Множество заболеваний - прямое следствие перекрестного иммун­ного распознавания. Более того, иммунный ответ может быть направлен против не тканеспецифических антигенов, что вызовет картину мультиорганных аутоиммунных болезней (например, при системной красной волчанке). Аутоантитела при этой болезни способны распознавать не только двуспиральную ДНК, что традиционно считается их «специфич­ностью», а целый ряд антигенов - белки соединительной ткани, фосфолипидно-белковые комплексы и даже витамин D. Если понимать специфические механизмы регуляции как участвующие в патоге­незе немногих или только отдельных процессов, а неспецифические - как вовлеченные в патогенез многих разных процессов, требуется истолкование информационной основы подобной большей или меньшей специфичности.

Сигнал, распознаваемый рецепторами многих клеток (или несколькими видами рецепторов), будет вовлекаться в более широкий круг реактонов, чем сигнал, воспринимаемый уникальным рецептором определённого типа клеток. Так, рецепторы тиреоидных гормонов имеются у каждой клетки, а рецепторы глюкагона экспрессированы лишь в печени, почке и, в незначительном количестве, ещё в некоторых органах. Поэтому гипертиреоз затрагивает функции практически каждого органа и гораздо более богат разнообразными симптомами, чем глюкагонома.

Рецептор, контролирующий более широкий домен внутриклеточных реакций, будет порождать ответ, который наблюдатель воспринимает как «менее специфичный», чем рецептор, домен реакций которого более беден. Это иллюстрируется следующими примерами. Обилие эффектов интерлейкина-1 в различных клетках субъективно воспри­нималось как ряд независимых реакций и даже приписывалось разным биорегуляторам. В то же время, у соматостатина физиологи долгое время видели только ту функцию, кото­рая отражена в его первоназвании.

На деле оба регулятора оказались как специфичными (в меру своей способности к комплементарному связыванию рецепторов), так и много­функциональными (за счёт сочетанно-альтернативного характера сети пострецепторных передатчиков сигнала и разных доменов реакций в разных клетках). Язык биорегуляторов не сводится к элементарной сигнализации, а является сложно-символическим. Био­регулятор оказывает разный эффект на клетки, находящиеся в разном метаболическом состоянии, потому что другие биорегуляторы способны пермиссивно изменять ответ мишени на пострецепторном, генетическом, обменном уровнях [2].

Принцип пермиссивности, краеугольный в современной эндокринологии, фактиче­ски обозначает, что гормоны и аутакоиды - не просто знаки, а символы, смысл которых определяется контекстом, а не только тем, на какую кнопку в клетке они «нажимают». И здесь большое значение имеет эволюционный оппортунизм или существование мозаичных функциональных блоков. Новые реактоны в эволюции возникают намного реже, чем новые функциональные комбинации старых блоков. Так, тиреотропный гормон обнаружен у бактерий и простейших, инсулин и его рецептор - у дрозофил, а нейропептиды - у губок, не имеющих центральной нервной системы. Вазопрессин у млекопитающих действует на собирательные трубки, а у амфибий - на клетки кожи. Растительные опиаты и каннабиноиды имеют аналоги в организме животных - эндорфины, энкефалины и неоэндорфины, анандамин и др. Это же относится и к опиатным рецепторам [7]. Биохимические элементы регуляторных систем эволюционируют как целое. Следовательно, эволюция реактивности использует путь нового мозаичного комбинирования старых эволюционных находок, реактоны как эволюционные изобретения не пропадают, хотя и востребуются порой для иных функций. Эволюция выступает как множественные вариации на ограниченное число тем - архетипов.

С точки зрения общей теории организации, в многоуровневых системах важно соот­ношение иерархической соподчинённости и местной автономии элементов. Организм - система многоуровневая, но не строго иерархическая. Ведь у каждого кле­точного элемента есть и свой программный аппарат, и значительное количество способов повлиять на поведение других элементов организма путём посылки сообщений на хими­ческих (биорегуляторы) и физических (электромагнитные поля) носителях. Монополии на регуляцию нет ни у одного органа или системы. Эндокринная и аутакоидная функции универсально распределены между клетками, а не сосредоточены только в одном их виде. Задолго до Й.-П. Мюллера, приурочившего внутреннюю секрецию только к некоторым беспротоковым железам, Т. де Бордё предвидел, что каждый орган посылает в кровь свою эманацию, пусть медицина и осознала это много позже, только с открытием дисперсной эндокринной системы.

Соотношение местных и системных форм регуляции в норме и при патологии

Возникает важнейший вопрос о соотношении местных и системных форм регуляции в норме и при патологии. Эволюционно древние биорегуляторы, действующие аутокринно, юкстакринно и паракринно, будут, вследствие этого, обладать наиболее богатым «рецепторным полем» в организме, широчайшим кругом источников (так как к их производству изначально способны очень многие клетки), а также разнообразными доменами клеточных ответов. Это не исключает наслоения на их регуляторные спектры каких-то эволюционно поздних дополнений, приобретённых в многоклеточных сложных организмах. Именно такие регу­ляторы являются материальными носителями сообщений, обеспечивающих развёртывание реакций «неспецифического патогенеза», - примерами могут служить цитокины, молекулы клеточной адгезии и эйкозаноиды.

Характерно, что все три вышеназванных «кита», на которых и стоит «неспецифиче­ский» патогенез, взаимодействуют - цитокины вызывают через посредство эйкозаноидов экспрессию молекул клеточной адгезии при самых разных патологических процессах и заболеваниях [2]. Патологи, открыв аутакоид подобного рода при каких-то обстоятель­ствах, по одному из его свойств, могут в течение долгого времени не связывать с данным биорегулятором его иные неотъемлемые эффекты. Хрестоматийные примеры подобного рода - идентичность фактора некроза опухолей α и кахексина или имя «вазопрессин», до сих пор маскирующее широчайший спектр эффектов этого пептидного гормона. Наконец, сигналами наиболее широкого спектра действия будут основные метаболиты, рецептируемые клетками и регулирующие их обмен. Эта мысль блестяще подтверждена открытием биорегуляторных свойств таких мета­болитов, как диоксид углерода, окись азота, пурины и их участием в патогенезе самых разнообразных процессов.

При патологии в целостном организме создаётся потенциальная возможность про­тиворечия и даже конфликтов между пара- и аутокринными и системными регуляторными функциями подобных аутакоидов. Это противоречие снимается различными способами. Так, в организме отсутствует системный антагонист вазопрессина как антидиуретического гормона (АДГ). Будь эта функция системной, наземные животные погибали бы при её малейших дефектах. Однако она рассредоточена - в том смысле, что антагонисты АДГ (простагландины) вырабатываются в качестве аутокринных регуляторов повсюду.

Важным средством разграничения паракринной и системной активности служит концентрационная зависимость эффектов. АДГ (вазопрессин) при обычных концентра­циях проявляет себя в соответствии со своими названиями. Но при сверхвысоких уровнях, свойственных экстремальным состояниям, АДГ регулярно оказывает тромбогенный и прокоагулянтный эффекты, что делает его важным «неспецифическим» участником патогенеза системного тромбогеморрагического синдрома. Гносеологически специфичность того или иного регулятора существует только в сознании исследователя, как привычный или соот­ветствующий наиболее типовому диапазону концентраций спектр эффектов. Ведь мы не считаем протеазы, отличные от таковой желудочного сока, неспецифическими только на том основании, что пепсин открыт первым. И тот факт, что α1-антитрипсин ингибирует не только трипсин, не меняет его привычного названия.

Гораздо важнее, как представляется, онтологическая сторона проблемы специфи­ческого и неспецифического в патогенезе. Чтобы избежать конфликта паракринной и системной регуляции, организм идёт на создание при развитии патологических процессов определённых информационных барьеров. Аутохтонность, в той или иной мере, - свойство всех типовых патологических процессов, основные элементы которых запрограммированы. Так, под аутохтонностью воспаления понимают его свойство раз начавшись, протекать независимо от продолжения действия флогогенного агента, через все стадии, до конца.

Воспаление развивается по присущим ему внутренним законам, при участии каскадного принципа и избыточно-параллельных механизмов, ведущих разными путями к одному результату. Его прямая и обратная динамика находится под управлением химических регуляторов-аутакоидов, возникающих, действующих и инактивируемых в самом его очаге. Окончание воспа­ления - не просто результат истощения какого-то боезапаса, а следствие действия специальных противовоспалительных медиаторов, таких как антитрипсин, полиамины, гликозаминогликаны, арилсульфатаза и т.п. В развитии воспаления аутохтонные местные механизмы превалируют над системной нейроэндокринной регуляцией, что доказывается его полноценным осуществлением в денервированных органах. Поэтому уместно трактовать аутохтонность воспаления как информационную автономию его очага.

Системные эндокринные сообщения тоже не могут в полной мере доходить до клеток - участников воспаления в связи со стазом, нарушающим кровяной транспорт гормональных сигналов в очаг. Иначе трудно было бы представить реализацию воспале­ния, например, на фоне стресса. Ведь гормоны стресса - глюкокортикоиды и катехоламины - это сильные противовоспалительные агенты, способные понижать интенсивность воспалительного процесса in vivo. У тяжело травмированного пациента, находящегося в критическом состоянии (например, при обширных ожогах, травматическом шоке), в системном кровотоке концентрации глюкокортикоидов вследствие предельного напряже­ния стрессорных механизмов возрастают в 6-8 раз, а уровень катехоламинов - в 20-50 раз [13].

Но это не мешает развиваться полной местной динамике воспаления в повреждён­ных ожогом или травмой тканях. В воспалительном очаге сохраняется анатомический контакт между нервными окончаниями и иннервируемыми структурами, но развиваются явления типа миопаралитической гиперемии, когда местные вазодилятаторные медиаторы делают гладкомышечные элементы сосудов неспособными ответить на нервный сигнал. В развитии воспаления неврогенный фактор в момент максимума исчезает, уступая место явлениям со стороны самих сосудов. Аутохтонность воспаления, следовательно, должна трактоваться и как информационная блокада его очага, предоставленность его в основном действию автономных самоуправ­ляющих сигналов.

В течение многих лет патологи традиционно указывают на барьерную роль вос­паления [1], имея в виду, что ряд факторов (замедление венозного оттока, стаз, фибринообразование, лейкоцитарный вал, формирование гранулём при гиперчувствительности замедленного типа, пиогенной мембраны абсцесса, инкапсулирование, секвестрация при остеомиелите, фильтрующая функция региональных лимфоузлов) ограничивают распространение возбудителей за пределы воспалительных очагов, предупреждают генерализацию инфекций и сепсис. Но барьерные факторы в равной мере действуют и в очагах асептического воспаления, где нет никаких возбудителей, а информационная блокада вокруг очагов воспаления является двусторонней, так как организм избегает и системного действия медиаторов воспаления, и навязывания центральной регуляции воспалительному очагу.

Аутакоиды, генерируемые в очаге воспаления, необходимы для конечного репаративного результата. Но, действуя за пределами очага, они могут вызы­вать опасные и вредоносные для органов и систем последствия. Гистамин, попадая в значительных количествах в системный кровоток, способен через миокардиальные Н₁-рецепторы угнетать номотопный водитель сердечного ритма, а при одновременном стимулировании Н₁- и Н₂-рецепторов провоцировать фибрилляцию. Системное действие кининов и анафилотоксинов может привести к падению артериального кровяного давления и коллапсу. Системная активация механизмов фибринообразования и тромбогенеза чревата синдромом диссеминированного внутрисосудистого свёртывания и острым блоком почеч­ной фильтрации. Большие дозы интерлейкинов и, особенно, фактора некроза опухолей в системном кровотоке вызывают неукротимую рвоту, понос, гиперкалиемию, печёночную недостаточность, гипотензию, ацидоз [9]. Фактически, распространяясь из воспалительного очага, медиаторы вводят первично не повреждённые клетки и ткани в программное поле воспаления. Но ведь «воспаления всего организма» не существует. Бытующий в некоторых текстах, скалькированных с английского, «системный воспалительный ответ» - всего лишь модный лжетермин. Давно существует абсолютно эквивалентное понятие, принятое в классической патофизиологии, «ответ острой фазы» - и нет необходимости умножать сущности.

Воспаление - местный процесс, и никто не пользуется понятием «организмит». Тем не менее, описанные выше явления наблюдаются при нарушении барьерности воспаления, умеренная нормергическая их степень соответствует острофазному ответу, а при гиперергической следуют недостаточность кровообращения, гипоперфузия органов и гипоксическая полиорганная недостаточность. Такая острая недостаточность функций сразу многих органов (почек, печени, сердца и сосудов, лёгких, кишечника, мозга и др.) провоцируется системным действием медиаторов воспаления и составляет суть шока. Системное действие медиаторов воспаления может наступить, если сум­марная поверхность границ очагов воспаления очень велика и барьеры не сдерживают распространения аутакоидов. Это и наблюдается: при обширных ожогах, общем радиа­ционном облучении, множественных травмах, в том числе повреждениях мягких тканей, каждое из которых само по себе не смертельно.

В судебной медицине известны случаи смерти от истязаний, при которых у жертв не было летальной кровопотери или поврежде­ния функций жизненно важных органов. Во всех этих случаях возникает шок, имеющий в практическом здравоохранении в зависимости от этиологии наименование ожогового, радиационного, травматического - и т.д. Аналогичный прорыв медиаторов воспаления в системную циркуляцию (или их активация прямо в системном кровотоке) наблюдается при анафилактическом и септическом шоках. Если в начале шока и не было первичных очагов воспаления (как, например, при гиповолемическом или постгеморрагическом), то системное действие медиаторов воспаления всё равно возникает при его прогрессировании, так как некробиоз клеток при глубокой длительной гипоксии ведёт к повсеместному образованию всё тех же аутакоидов, действующих уже не паракринно, а системно. Следовательно, системное действие медиаторов воспаления - практически обязатель­ный компонент патогенеза мультиорганной гипоксической недостаточности. Шок и есть тот мифический «организмит», тяжёлые последствия которого, к сожалению, вполне реальны.

Г. Селье недаром сопоставил воспаление и стресс, которые как будто противоречат друг другу, и даже образно назвал воспаление «местным стрессом». На деле оба эти неспецифических ответа на повреждение едины в своей цели - избе­жать шока и фактически служат естественными противошоковыми барьерами, уравновешивающими друг друга. Любое серьёзное повреждение параллельно вызывает запрограммированный ответ: клеточно-тканевой, местный, а также системно-интегративный. Если конфликта этих программ не происходит, то оба пути защиты удерживаются в рамках умеренной патогенности и достаточной защитной эффективности.

Системный и метаболический ответ организма на повреждение

На месте повреждения протекает воспаление. Системный и метаболический ответ организма регулируется таким «программным менеджером», как стресс - и между двумя разноуровневыми программами имеется известное саногенное равновесие, не допускающее стойкой гипоксии большого числа органов и тканей. Для такого равновесия есть внутриклеточная основа в виде, напри­мер, белков теплового шока, экспрессия которых индуцируется и при воспалении, и при стрессе и которые, отчасти, модулируют рецепцию гормонов стресса клетками [2]. Эту закономерность правомерно можно считать важным принципом патоинформатики и обозначить, как правило системно-местного защитного равновесия.

Конфликт подобных программ, с преобладанием либо «анархии», т.е. безудержной продукции местных медиаторов вплоть до их гиперергического системного действия, либо «бюрократической» централизации ресурсов с навязыванием системной программы регуляции (централизации кровообращения) - одинаково ведёт к вовлечению в длительную гипок­сию большого объёма тканей и органов, перфузия которых неэффективна. Это вызывает шок и полиорганную недостаточность. Таким образом, шок наступает при исчерпании или несрабатывании механизмов стресса либо при утрате информационной барьерности воспаления, медиаторы которого начинают действовать системно.   

Обратная ситуация - неумеренная централизация, навязывание нейроэндокринным системным регулятором программы поведения клеткам, безотносительно к их локальным потребностям, не менее патогенна. Не случайно в структуре любого шока имеется стадия централизации кровообращения, т.е. безоговорочного доминирования интересов центра над периферией. Гиперергическая симпатоадреналовая реакция способна посадить на голодный паек недостаточной перфузии мышцы, печень, почки, желудочно-кишечный тракт, другие органы, спровоцировав гипоксический некробиоз и плюриорганную недостаточность. Именно стойкой централизацией кровообращения отличается шок от коллапса, и как раз с нею связаны тяжесть и трудная купируемость шока. В то же время лечебные воздействия, препятствующие реакции централизации, оказываются эффективными. Итак, баланс регуляторных воздействий центра и периферии может быть нарушен обеими сторо­нами - и это поведёт к однотипным патогенным последствиям. Практическая медицина много лет успешно применяет глюкокортикоиды и как противошоковые, и как противовоспалительные средства.

Барьерность воспаления носит противошоковый характер, а системное действие медиа­торов воспаления (гипераутакоидия) оказывает шокогенный эффект. Летальному исходу травмы содействуют высокие концентрации провоспалительных цитокинов и недостаточный кортизоловый ответ при стрессе, в то же время активация противовоспалительных меха­низмов, удерживая ответ острой фазы в нормергических пределах, повышают резистент­ность и связаны с более благоприятным исходом. Следовательно, одновременная штатная работа механизмов воспаления и стресса позволяет организму бороться с агентом, вызвавшим повреждение, не доводя дело до шока. Если механизмы воспаления недостаточны (гипофлогоз) - организму при инфекции угрожает септический шок, а при избыточной гене­рации и системном действии аутакоидов (гиперфлогоз) - токсический или аллергический шок. Менее интенсивное общее действие медиаторов воспаления, ещё удерживаемое в той или иной степени стрессорными механизмами у границы шока, ведёт к развитию шокоподобных состояний. Так, мы сталкиваемся с системным действием воспалительных медиаторов при синдроме длительного раздавливания.

В клинике синдром умеренно силь­ного системного действия воспалительных медиаторов известен в обыденном профессио­нальном жаргоне медиков как «общая интоксикация». Именно так называли, например, то тяжёлое общее состояние, которое у больного разлитым перитонитом сопровождается лихорадкой, апатией, угнетением сознания, желтушно-землистым цветом кожных покро­вов, лицом Гиппократа и т.д. Данный традиционный термин представляется не совсем корректным. С семиотической точки зрения, не может быть общей интоксика­ции, как нет, например, местного шока или невроза селезёнки. Строгим и корректным обозначением для состояний, нечётко обозначавшихся ранее как «общая интоксикация», «кишечный токсикоз», «нейротоксикоз» и т.п., может быть: «синдром системного действия медиаторов воспаления».

Наиболее хорошо отрегулированным и практически неизбежным проявлением этого синдрома служит, по всей вероятности, ответ острой фазы (преиммунный ответ), наступающий при любом выраженном воспалении. Во время преиммунного ответа, сразу же после контакта возбудителей, их липополисахаридов и иных облигатных патогенных комплексов (односпиральной ДНК, двуспиральной РНК, зимозана, формилметионин-содержащих пептидов) и/или медиаторов воспаления с макрофагами, лимфоцитами и эндотелием происходит освобождение и совокупное действие ряда цитокинов.

Свои эффекты на многие клетки они реализуют через рецепторы, внутрикле­точными посредниками стимуляции которых служат в большинстве, хотя и не во всех, случаях медиаторы арахидонового каскада. Патофизиологическими результатами этого каскадного процесса служат диспротеинемия, изменение редокс-потенциала клеток, экспрессия молекул клеточной адгезии, сдвиги в системе гемостаза, гипоферремия, гипоцинкемия и переброска энергетических эквивалентов в висцеральный отсек орга­низма, а позже - лихорадка. Все эти явления, по существу, конкретизируют понятие «неспецифического патогенеза».

Дисбаланс аутакоидной и системной нейроэндокринной регуляции

Дисбаланс аутакоидной и системной нейроэндокринной регуляции наблюдается в патогенезе многих инфекционных и неинфекционных заболеваний и не обязательно носит острый характер. Так, в отечественной фтизиатрии традиционно и совершенно уместно выделяется особая безлокальная форма туберкулёза, не признавае­мая зарубежными классификациями: «туберкулёзная интоксикация детей и подростков». Противоречия по поводу этого понятия связаны с тем, что у таких больных, несмотря на явные клинические признаки недостаточности функций надпочечников, требующие даже дифференциального диагноза с болезнью Аддисона, не обнаруживаются туберку­лёзные очаги в надпочечниках или иных органах.

Данная форма представляет собой, по-видимому, результат системного действия медиаторов воспаления, освобождаемых при первичном контакте организма с инфекцией, и может трактоваться как комбинация симптомов, вызванных реализацией механизмов преиммунного (острофазного) ответа, с модулирующим действием ряда цитокинов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Наблюдения фтизиатров наводят на мысль о том, что системно-местное защитное рав­новесие может страдать не только при острых, но и при хронических формах патологии.

Один из основных факторов, обеспечивающих бесконфликтную реализацию системных и местных защитных программ, - структурно-функциональная целостность мезенхимальных образований, т.е. соединительной ткани, с одной стороны, составляющей арену местных типовых патологических процессов, а с другой, - про­изводящей уникальный репертуар аутакоидов и гормонов - от медиаторов воспаления до кортикостероидов [4]. Микроструктура всех видов соединительной ткани в организме влияет на поведение клеток и в норме позволяет разграничить информационные сферы влияния аутакоидов и гормонов и бесконфликтно сочетать эти формы гуморальной регуляции.

Исследования показали, что примером хронического нарушения аутакоидно-гормонального регуляторного равно­весия можно считать синдромальные и внесиндромные формы соединительно-тканных дисплазий. При этих заболеваниях из-за генетических дефектов коллагена, эластина, фибриллина или ассоциированных с ними белков возникают нарушения упаковки и хра­нения ряда цитокинов, в том числе - трансформирующего фактора роста β (ТФРβ). Это ведёт к его системному избыточному действию, что показано для наиболее распространённых внесиндромальных форм соединительнотканной дисплазии. Обнару­женный хронический избыток ТФРβ и лептина у таких индивидов вступает в конфликт с системными формами биорегуляции, диктует формирование марфаноидного габитуса и многочисленные системные иммунонейроэндокринные нарушения, включая синдром диспитуитаризма с розовыми стриями и хронический аутоиммунный тиреоидит.

Последнее не случайно, так как своё наиболее концентрированное проявление закономерности, связанные с информационно-вещественным дуализмом патологических процессов и конфликтами местных и системных защитных программ, должны находить в феноменах, связанных с аутоиммунитетом и аутоаллергией. Это диктуется самой при­родой антител как специфических сигналов, способных мобилизовать те или иные генетически детерминированные ответы клеток, и как триггеров, запускающих неспецифические повреждающие эффекторы.

Аутоиммунитет рассматривается как система естественной физиологиче­ской регуляции морфофункциональных процессов в организме [14]. Соответственно, и в механизмах аутоаллергических расстройств, представляющих собой последствия, неадекватно нацеленного и плохо отрегулированного аутоиммунного ответа, можно усматривать как проявления прямого, вещественно-энергетического повреждения клеток, так и результаты информационного включения или выключения клеточных реакций теми или иными иммуноглобулинами, провоцирующими конфликт местных и системных защитных программ.

Заболевания вследствие информационной мимикрии

Ярким примером служат заболевания вследствие информационной мимикрии, когда клетка принимает иммуноглобулиновый сигнал за гормональный, медиаторный либо аутакоидный. Речь идёт об антиидиотипических аутоантителах, которые вследствие эффекта внутреннего иммунологического отобра­жения имитируют целиком или частично действие биорегуляторов, связывая их рецеп­торы. Классическая ситуация этого рода воспроизводится при болезни фон Базедова (аутоантитела, связывающие рецептор тиреотропного гормона и оказывающие ростовой и гормонотропный эффекты на тиреоциты). Сходное явление лежит в основе лабильного течения леченого инсулинзависимого сахарного диабета (инсулиномиметические антиидиотипические аутоантитела), наблюдается при астматических статусах (антиидиотипы, блокирующие бронхиальные адренорецепторы) [6].

Индукция производства подобных антиидиотипов может спровоцировать иммунопатологическую болезнь там и тогда, где для неё, казалось бы, нет вещественной антигенной основы. У подопытных мышей иммунизация двуспиральной ДНК не даёт системной красной волчанки, а вот иммуни­зация анти-ДНК антителами приводит к воспроизведению болезни, причём появляется не только аутоаллергия к двуспиральной ДНК, но и весь спектр волчаночных аутоантител (к кардиолипину, гистонам, РНК-протеидам и т.д.). Мыши не экспрессируют нейтрофильную протеиназу-3 (главный аутоантиген при человеческом гранулематозе Вегенера). Но если иммунизировать их антителами к человеческой протеиназе-3, то раз­вивается картина гранулематоза Вегенера. При длинном ряде аутоиммунных болезней пусковым звеном служит антиидиотипическое аутоантитело, работающее как перекрестно-реактивный идиотип или суперантиген или же снимающее естественное сывороточное ингибирование с какого-то аутоиммунного процесса [6].

Таким образом, современная иммунопатология доказывает, что болезнь может развиваться на первично информационной основе. Истинное практическое значение подобных явлений, вероятно, окажется ещё шире. Введение антител к отсутствующему лиганду может заставить систему вести себя так, как будто бы этот лиганд стал экспрессироваться. На этом может строиться специфическая иммунологическая профилактика и лечение ряда наследственных и дефицитных заболеваний.

Но дело не только в особенностях иммунологической мимикрии сигналов. Патология сигнализации - это все болезни, связанные с дефицитом, избытком или мими­крией биорегуляторов (гормонов, нейротрансмиттеров, аутакоидов, антител). Более того, медицина уже оперирует таким понятием, как рецепторные болезни (например, семей­ная гиперхолестеринемия IIа типа). Можно говорить о классе заболеваний, связанных с ретрансляцией сообщений в клетках, - это патология пострецепторных передатчиков (например, гормонообразующие опухоли гипофиза, такие как соматотропинома при акро­мегалии или адренокортикотропинома - при болезни Иценко-Кушинга, клетки которых имеют клональные дефекты в системе G-белков, ставящие эти «адаптеры» в хронически включенное состояние). Наконец, уже вполне привычную часть понятийного аппарата медицины составляют наследственные заболевания, т.е. болезни, вызванные первичными программными дефектами. Патология архивирования и разархивирования программ тоже представлена широко: сошлёмся на знаменитое вирховское: «не там, не тогда и не столько, где, когда и сколько нужно» - гетеротопию, гетерохронию и гетерометрию как основу болезней и вспомним, например, судьбу и значение протоонкогенов при их своевременной или несвоевременной экспрессии. Таким образом, введение в сферу патофизиологии (патобиологии) такого раздела, как патоинформатика, представляется насущным и оправданным.

Основа многих заболеваний – информационные нарушения

В заключение можно отметить, что в основе многих острых и хронических заболеваний лежит нарушение информа­ционного разграничения сфер влияния между системной нейроэндокринной регуляцией (гормоны и нейротрансмиттеры) и местными аутакоидными механизмами ауто-кринного и паракринного характера (цитокины и другие медиаторы воспаления). Как в здоровом организме, так и при штатном, нормергическом успешном функционировании типовых патологических процессов эти управляющие программы не конфликтуют между собой, поскольку короткоживущие аутакоидные сигналы эффективны лишь на небольшом удалении от источника, а их молекулярные носители не достигают регуляторно значимых концентраций в системном кровотоке. Однако системные нервные и гормональные сигналы не унифицируют и не парализуют основанную на аутакоидной регуляции оптимальную и топически раз­нообразную работу местных защитных механизмов, так как доступ гормонов и нейротрансмиттеров в очаги нормергического воспаления ограничен барьерными изменениями микроциркуляции и функциональным миопаралитическим эффектом.

Данный принцип обозначен как «правило системно-местного защитного равновесия». Проведенные исследования показывают, что при остром гиперергическом течении патологических процессов, например, при различных видах шока и избыточном ответе острой фазы данный принцип может остро нарушаться, что снижает резистентность организма. С другой стороны, хронический конфликт местной аутакоидной и системной нейроэндокринной регуляции имеет место при системных дисплазиях соединительной ткани, когда избыток некоторых цитокинов ведёт к мультиорганным аномалиям, включая иммунонейроэндокринные нарушения. Изучая и разъясняя студентам вещественно-энергетические аспекты патогенеза болезней, т.е. конкретные мутации, молекулярные дефекты, повреждения и отклонения в анатомо-физиологических и биохимических показателях, исследователь и преподаватель не должны упускать из виду патоинформатику подобных заболеваний. Патофизиология выполняет в современной медицине ту же роль, которую играет системная биология в комплексе биологических наук. Задача, которую не решат за неё ни генетика, ни иммунология, ни молекулярная биология, ни клинические науки, - видеть лес за деревьями.

ЛИТЕРАТУРА

1. Давыдовский И.В. Общая патология человека. - М.: Медицина, 1969. - 611 с.

2. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 4-е изд. - С.-Пб.: ЭлБи, 2008. - 656 с.

3. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. - М.: Высшая Школа, 1985. - 180 с.

4. Муджикова О.М., Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Соединительная ткань, соматотип и щитовидная железа // Вестн. С.-Пб. ун-та. Сер. 11. - 2009. - № 2. - С. 35–47.

5. Парацельс. Магический Архидокс / Сост. Е.Г. Грошева, Д.Н. Попов, С.Д. Фролов. 2-е изд. - М., 2002. - 395 с.

6. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. - М.: МИА. - 2008. - 208 с.

7. Уголев А.М. Естественные технологии биологических систем. - Л.: Наука, 1987. - 318 с.

8. Фролов В.А., Зотова Т.Ю., Зотов А.К. Болезнь как нарушение информационного процесса. - М., 2006. - 188 с.

9. Черешнев В.А. Нейроэндокринная регуляция воспаления // Мат-лы II междунар. симпозиума «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и при патологии». С.-Пб, 2009. - С. 5-10.

10. Чурилов Л.П. Естественная история болезни: Информационные аспекты проблемы повреждения клетки // Основы общей патологии / Под ред. А.Ш. Зайчика, Л.П. Чурилова. СПб.: Элби-Спецлит, 1999. - 546 с.

11. Чурилов Л.П. Серповидноклеточная анемия / Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Механизмы развития болезней и синдромов. 2-е изд. - СПб.: ЭлБи, 2005. - С. 72–77.

12. Bertalanffy von L. Allgemeine Systemtheorie // Deutsche Universitats-Leitung. - 1957. - N 5-6. - S. 56-64.

13. Hawker F. Endocrine changes in the critically ill // Brit. J. Hosp. Med. - 1988. - Vol. 39, N 4. - P. 278-280, 282-284, 286.

14. Zaichik A.Sh., Churilov L.P., Utekhin V.J. Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease // Pathophysiology (Elsevier). - 2008. - Vol. 15, N 3. - P. 191-207.