СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

ЛЕКЦИЯ

СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

Суть синдрома системного воспалительного ответа

Под септицемией понимают состояния, при которых в крови обнаруживаются микроорганизмы. Сепсис представляет собой системный ответ организма на инфекцию, всегда связан с присутствием в организме инфекционного возбудителя, причём клиническая и метаболическая манифестация сепсиса аналогична таковой при синдроме системного воспалительного ответа (ССВО). Септический шок является одной из тяжёлых, критических форм сепсиса, характеризуется развитием прогрессирующей гипотензии, несмотря на адекватную инфузионную терапию. Развитие гипоперфузии тканей сопровождается вторичными нарушениями функции различных органов и систем. ССВО развивается под влиянием различных патогенных факторов инфекционной и неинфекционной природы, характеризуется стереотипным комплексом патологических реакций, гормональных, метаболических и функциональных расстройств.

Локальное повреждение тканей в зоне инокуляции инфекционных патогенных факторов, а также механического, термического, химического и других форм экстремального воздействия вызывает совокупность системных реакций, составляющих суть синдрома системного воспалительного ответа. С одной стороны, отмечается нейрональная стимуляция эндокринного ответа, обусловленная потоком патологической афферентной импульсации с различных интеро-, экстеро- и проприорецепторов по восходящим спинокортикальным путям не только в соответствующие центры коры головного мозга, но и, прежде всего в ретикулярную формацию ствола мозга, лимбическую систему, а затем и в гипоталамические структуры.

При этом отмечается повышение активности гипоталамуса и соответственно усиление продукции АДГ (вазопрессина), кортикотропин-реализующего фактора, тиреотропин-реализующего фактора, соматотропин-реализующего фактора с последующей стимуляцией освобождения гормонов: АКТГ, глюкокортикоидов, ТТГ, тироксина, трийодтиронина, СТГ. Активация заднего гипоталамуса, включающего высшие вегетативные центры симпатоадреналовой системы, сопровождается усилением освобождения норадреналина в синаптических структурах, адреналина, норадреналина, дофамина из мозгового вещества надпочечников. Усиление адренергических влияний нередко сочетается с развитием спазма сосудов периферических органов и тканей, в том числе почек, с последующей активацией ренин-ангиотензиновой системы, развитием вторичного гиперальдостеронизма.

Подобная нейрональная стимуляция эндокринного ответа возникает в зоне действия довольно сильного альтерирующего фактора инфекционной или неинфекционной природы, в связи с чем, ССВО – широкое понятие, включающее в себя системный ответ на септическую инфекцию, а также другие альтерирующие воздействия.

Касаясь механизмов развития системного ответа, следует отметить, что в зоне локального воспаления в процессе эмиграции накапливаются значительные количества активированных полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов, фибробластов, интенсивно продуцирующих комплекс цитокинов с широким биологическим спектром действия: ИЛ-1, ИЛ-6, интерфероны, ФНО и др. Последние не только оказывают локальное действие, индуцируя развитие стереотипного комплекса сосудистых и тканевых изменений в зоне воспаления, но, всасываясь в системный кровоток, обеспечивают развитие системных реакций [8,16].

Основными признаками ССВО, помимо гормонального дисбаланса, являются: увеличение содержания в крови белков острой фазы, развитие лейкоцитоза (>12×10⁹/л), в тяжёлых случаях возможна лейкопения (< 4×10⁹/л), увеличивается количество незрелых форм лейкоцитов более 10%, развивается температурная реакция выше 38°С, а иногда, наоборот,  снижение температуры менее 36°С, частота сердечных сокращений возрастает более 90/мин, частота дыхания более 20/мин, развивается гипокапния, рСО₂ снижается менее 32 мм рт.ст.

Наиболее достоверным и хорошо изученным признаком острой фазы ответа является изменение белкового состава крови. Белки острой фазы синтезируются главным образом в печени и делятся на две группы. Позитивные маркеры – компоненты комплемента, церулоплазмин, фибриноген, гаптоглобин, орозомукоид, плазминоген, антитромбин-III, антихемотрипсин, С-реактивный белок, уровень которых возрастает. Негативные маркеры (альбумин, трансферин), уровень которых снижается. Уровень позитивных маркеров острой фазы нарастает в течение 24-48 часов после воздействия чрезвычайного альтерирующего фактора, причём в случае травматического повреждения степень увеличения позитивных маркеров в крови коррелирует с тяжестью повреждающего воздействия. При не осложнённом течении патологии уровень позитивных маркеров острой фазы нормализуется в течение 72-96 часов.

Однако в случае развития септических заболеваний, хронических воспалительных процессов, у больных с осложнённым послеоперационным периодом уровень позитивных маркеров острой фазы длительное время может оставаться повышенным. В этих случаях большую прогностическую ценность представляет мониторинг позитивных маркеров острой фазы. Увеличение продукции С-реактивного белка печенью сочетается с последующим развитием комплекса системных реакций, в частности, индуцируемой этим белком активацией комплемента, подавлением функции тромбоцитов и лимфоцитов, торможением ретракции сгустка, стимуляцией фагоцитарной активности нейтрофилов.

Сдвиг эндокринной регуляции в период острой фазы системного ответа на воспаление характеризуется преобладанием катаболических гормонов антагонистов инсулина – глюкокортикоидов, катехоламинов, глюкагона, вызывающих соответствующие метаболические сдвиги, в частности, явления гипергликемии, гиперлипидемии, увеличение содержания в крови несбалансированной смеси аминокислот, глицерина, снижение уровня железа. Глюкокортикоиды, глюкагон, паратгормон активируют процессы глюконеогенеза, обеспечивая пополнение запасов гликогена за счёт неуглеводных субстратов.

В то же время развитие гипергликемии как системного ответа на недостаточность инсулина и преобладание контринсулярных гормонов обеспечивается активацией в печени и мышцах соответствующих ферментов, в частности, фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы. Однако у септических пациентов возможно нарушение динамического равновесия в печени процессов гликогенеза, глюконеогенеза, гликолиза и гликогенолиза, что приводит к развитию гипогликемии. Данные литературы свидетельствуют, что нарастание гипогликемии коррелирует с низким процентом выживания больных при тяжёлых септических инфекциях.

Патогенетические механизмы развития признаков системного действия

воспаления на организм

Касаясь патогенетических механизмов развития других признаков системного действия воспаления на организм, в частности, лейкоцитоза, следует отметить, что антигенстимулированные в зоне воспаления эндотелиальные клетки, макрофаги, фибробласты продуцируют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), кодируемый геном 17-й хромосомы, активирующий образование гранулоцитов. Одновременно возможно усиление продукции гранулоцитарно-макрофагального фактора (ГМ-КСФ), кодируемого геном 5-й хромосомы, стимулирующего преимущественно активацию моноцитопоэза, который продуцируется эндотелиальными клетками, макрофагами, фибробластами. Интерлейкин-3, или мульти-КСФ, секретируется Т-лимфоцитами, индуцирует образование гранулоцитов, макрофагов, эозинофилов, пролиферацию тучных клеток. Это определяет возможность развития лейкоцитоза при ССВО. Развитие лейкопении в ряде случаев может быть следствием или подавления миелопоэза в костном мозге под влиянием бактериальных, токсических, иммуноаллергических факторов, или интенсивного распада лейкоцитов в периферической крови, или интенсивной эмиграции их с последующим разрушением в зоне альтерации.

Нарушение терморегуляции при ССВО также может быть следствием комплексного взаимодействия ряда патогенетических механизмов. С одной стороны, под влиянием экзогенных пирогенных факторов, в частности эндотоксинов грамотрицательных бактерий, экзотоксинов индуцируется образование вторичных эндопирогенов, включающих в себя группу интерлейкинов - ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, обладающих способностью изменять чувствительность холодовых нейронов отдела измерения и интернейронов отдела сравнения гипоталамического центра терморегуляции. С другой стороны, прогрессирующие расстройства гемодинамики, микроциркуляции, падение системного артериального давления, возникающие под влиянием бактериальных токсинов, цитокинов, естественно не могут не сказаться на состоянии процессов терморегуляции.

Развитие гипервентиляции, свойственной ССВО, характеризуется увеличением частоты дыханий, гипокапнией и вначале носит компенсаторный характер в ответ на интенсивную стимуляцию хеморецепторов избыточной концентрацией ионов водорода, гипоксию.

Тахикардия возникает как следствие активации симпатоадреналовой системы в ответ на миокардиоцитотоксическое действие бактериальных токсинов и развитие миокардиальной формы сердечной недостаточности, повреждение сосудистой стенки или развитие патологического депонирования крови и снижение венозного возврата в сердце. Развитие системных реакций при воспалении в виде лихорадки, лейкоцитоза, усиление выработки гормонов адаптации - катехоламинов, глюкокортикоидов носят, с одной стороны, компенсаторно-приспособительный характер, однако при чрезмерной выраженности этих процессов развивается комплекс реакций повреждения и дезадаптации.

Отрицательными проявлениями гуморальных и гормональных сдвигов при ССВО могут быть вторичные иммунодефицитные состояния, развитие стрессорных язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта и кровотечений, возникновение гипертензии, коронарной недостаточности, миокардиодистрофии, диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдрома) и других форм патологии. ДВС-синдром – динамический патологический процесс, характеризующийся последовательной сменой генерализованной гиперкоагуляции с внутрисосудистым свёртыванием крови, агрегацией тромбоцитов, блокадой микроциркуляции и гипокоагуляции с гипофибриногенемией и тромбоцитопенией потребления.

ДВС - это неспецифический процесс, утяжеляющий самые разнообразные формы патологии: инфаркт миокарда, осложнённый кардиогенным шоком, различные виды злокачественных новообразований, обширные оперативные вмешательства, тяжёлую гипоксию, переливание несовместимой крови, системную красную волчанку, иммунокомплексные заболевания, цирроз печени, акушерскую патологию [1,4]. ДВС-синдром нередко возникает при таких критических состояниях, как тяжёлые инфекции, септицемия, сепсис, септический шок, являясь проявлением синдрома системного воспалительного ответа. По сводным статистикам крупных многопрофильных клинических центров, первое место среди причин ДВС-синдрома занимают генерализованные бактериальные и вирусные инфекции, септицемия. На их долю приходится до 50% патологии. Развитие ДВС-синдрома при септической инфекции является в значительной мере цитокино-посредованным процессом [6].

Важно отметить общие закономерности развития ДВС-синдрома, включающие следующие инициирующие механизмы его развития. Прежде всего, имеет место первичное поражение сосудистой стенки, десквамация эндотелия, обнажение эндотелиальных белков: коллагена, тромбосподина, фибронектина, фактора Виллебранда, обладающих способностью активировать процессы адгезии и агрегации тромбоцитов, активировать XII фактор Хагемана с последующей активацией внутреннего механизма формирования протромбиназной активности, системы комплемента, фибринолиза, калликреин-кининовой систем. При этом одномоментно запускаются тромбоцитарное звено системы гемостаза и коагуляционный гемостаз, сочетающиеся с дальнейшей деструкцией сосудистой стенки под влиянием вазоактивных компонентов комплемента, калликреин-кининовой системы. Возникает усиление фибринолитических реакций в связи с тем, что повреждённый эндотелий является источником активаторов плазминогена тканевого типа.

Указанные механизмы одномоментной активации тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза, коагуляционного гемостаза и фибринолиза могут инициироваться в различных участках микроциркуляции, весьма отдалённых от зоны альтеративно-деструктивных процессов как под влиянием бактерий, вирусов, токсинов, особенно эндотоксина грамотрицательных бактерий, иммунных комплексов, так и различных медиаторов воспаления гуморального и клеточного происхождения [5].

Одновременно происходит первичное воздействие патогенного фактора на тромбоциты, индукция процессов адгезии, агрегации тромбоцитов, высвобождение из них биогенных аминов, тромбоцитарных факторов свёртывания крови, инициирующих развитие каскада реакций вторичной активации коагуляционного гемостаза. Эндотоксины бактерий, иммунные комплексы, антитела обладают способностью интенсивно акцептироваться тромбоцитами, поэтому при воспалительных процессах бактериальной и иммуноаллергической природы отмечается выраженная активация тромбоцитарного звена системы гемостаза. Сочетанное практически одномоментное воздействие бактериальных токсических, иммуноаллергических факторов на тромбоцитарно-сосудистое и коагуляционное звенья системы гемостаза приводит к развитию альтернативных механизмов гемокоагуляции за счёт активации моноцитарно-макрофагального и эритроцитарного звеньев гемостаза.

Клеточные элементы мононуклеарной фагоцитирующей системы играют исключительно важную роль в эндоцитозе, переработке антигенов и представлении их Т-хелперам. Однако антиген-стимулированные мононуклеарные фагоциты могут синтезировать около 100 различных биологически активных соединений – монокинов, причём среди монокинов имеется группа высокоактивных соединений, регулирующих процессы гемостаза и фибринолиза в случае развития неспецифических патологических реакций, синдрома системного действия воспаления на организм [12,13]. В зоне воспаления моноциты, тканевые макрофаги, активированные эндотоксином, продуктами распада тканей начинают синтезировать и секретировать в окружающую среду различные регуляторы гемостатического потенциала крови, в частности, тканевый тромбопластин, факторы свёртывания крови. К цитокинам относят также фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны, обеспечивающие начальные механизмы активации тромбоцитарного звена системы гемостаза - адгезию и агрегацию тромбоцитов

При повреждении мембран эритроцитов возникает активация гемостаза за счёт освобождения АДФ и мембранных фосфолипидных матриц, на которых интенсивно сорбируются факторы свёртывающей и фибринолитической систем. Микромембраны эритроцитов способны исполнять роль матриц в механизмах формирования протромбиназной активности по внутреннему пути активации свёртывающей системы.

Таким образом, различные по своей природе патогенные факторы, вызывающие развитие локального воспалительного процесса и ССВО, вызывают активацию прокоагулянтной системы крови за счёт массивного генерализованного повреждения сосудистой стенки, повышения её адгезивных свойств, активации тромбоцитарного звена системы гемостаза, а также моноцитарно-макрофагального и эритроцитарного альтернативных путей гемокоагуляции. Очень быстро в динамике патологии в связи с каскадом взаимомодулирующих реакций гемостаза теряются специфические особенности расстройств коагуляционного потенциала крови, возникает фаза гиперкоагуляции с последующей гипокоагуляцией потребления.

Фазы развития ДВС-синдрома

В развитии ДВС-синдрома следует выделять следующие фазы.

I. Гиперкоагуляции и агрегации клеток крови.

II. Переход гиперкоагуляции в гипокоагуляцию.

III. Стадия глубокой гипокоагуляции, вплоть до полной несвёртываемости крови, обусловлена потреблением, блокадой и расщеплением ряда факторов свёртывания крови, накоплением и циркуляцией продуктов их распада, обладающих антикоагулянтной активностью, а также тромбоцитопенией потребления.

IV. Восстановительная стадия при благоприятном течении заболевания, или стадия формирования полиорганной недостаточности в случае преобладания механизмов декомпенсации и повреждения.

ДВС-синдром может носить острый, подострый, хронический и рецидивирующий характер. Острая форма возникает при септических инфекциях, обширных оперативных вмешательствах, кровопотере, ожогах, переливании несовместимой крови, а также при отслойке плаценты, эмболии амниотической жидкостью, внутриутробной гибели плода, атонии матки, септическом аборте, при травматическом, геморрагическом, кардиогенном, анафилактическом шоках. В случае острого течения ДВС-синдрома фаза гиперкоагуляции чрезвычайно кратковременна. Подострое течение ДВС-синдрома имеет место при почечной недостаточности, злокачественных новообразованиях, лейкозах. Рецидивирующая и хроническая формы могут иметь место при раке, системных воспалительных аутоиммунных заболеваниях и других формах патологии. Отмечена возможность локального поражения микроциркуляции при ДВС внутри того или иного органа и генерализованных расстройствах [1,7].

Клиническая картина ДВС-синдрома складывается из симптомов основного заболевания, индуцирующего развитие ДВС, а также явлений гемокоагуляционного шока, фазных сдвигов гемостаза и фибринолиза. ДВС-синдром, начавшийся с шока, всегда имеет более тяжёлый исход, нежели бесшоковые формы. Чрезвычайно сложно проследить за трансформацией септического, травматического, геморрагического, кардиогенного шока в гемокоагуляционный, поскольку характерными неспецифическими признаками шока различной этиологии являются первоначальное развитие спазма периферических сосудов, централизация кровотока, что сочетается с нормальным или повышенным уровнем артериального давления (АД), цианозом, одышкой, олигоанурией, похолоданием конечностей (гипердинамическая фаза шока). По мере прогрессирования патологии возникает децентрализация кровотока, развиваются патологическое депонирование крови, парез микрососудов, сладж-синдром, прогрессирующее падение АД вплоть до критических величин, выраженные расстройства микроциркуляции в периферических органах и тканях, полиорганная недостаточность (почечная, печёночная, надпочечниковая недостаточность, шоковое лёгкое).

В диагностике ДВС-синдрома большое значение отводится динамике таких лабораторных показателей гемостаза, как число тромбоцитов, уровень фибриногена, тромбиновое время, протромбиновое время, парциальное тромбопластиновое время, уровень антитромбина-III, уровень фибриногена, этаноловый и протаминсульфатный тесты. Они позволяют выявить как наклонность к тромбообразованию, гиперкоагуляционные сдвиги, так и гипокоагуляционные расстройства. При остром ДВС-синдроме возможно быстрое развитие тромбоцитопении и гипофибриногенемии. Часто наблюдается усиление связывания фибриногена с фибринмономерами и образованием растворимого фибрина. Тромбоцитопения потребления практически всегда сопутствует острому и подострому ДВС-синдрому.

В начальной фазе ДВС в периферической крови выявляется большое количество агрегатов тромбоцитов, сочетающееся со снижением агрегационной функции оставшихся в кровотоке клеток, что обусловлено токсическим воздействием на тромбоциты продуктов распада тканей, бактериальных, токсических и ферментных факторов патогенности, свободных радикалов, ингибирующим воздействием на процесс агрегации продуктов деградации фибрина. [1]. При медленно протекающем ДВС-синдроме число тромбоцитов может быть нормальным или даже повышенным.

Важным диагностическим признаком ДВС-синдрома является повреждение, фрагментация эритроцитов, появление их обломков вплоть до формирования клинико-лабораторных признаков гемолиза эритроцитов. При острых и подострых формах ДВС протромбиновое и тромбиновое время обычно увеличено, что обусловлено гипофибриногенемией и ингибирующим воздействием продуктов деградации фибриногена на активность тромбоцитов и процесс полимеризации фибринового сгустка. При ДВС-синдроме, как правило, положительна реакция паракоагуляции с использованием протаминсульфатного и этанолового теста для определения растворимого фибрин-мономера [4].

Прямым подтверждением ДВС служат обнаружение тромбов в системе микроциркуляции, а также выявление фибринопептидов А, В. Важным диагностическим тестом ДВС-синдрома является содержание в крови антитромбина-III (АТ-III). На I стадии ДВС – гиперкоагуляции, когда возникает выраженная активация сериновых протеаз – тромбина и фактора Ха, гепарин в комплексе с АТ-III инактивирует эти протеазы. При этом АТ-III усиленно расходуется, что приводит к его быстрому истощению.

Снижение уровня АТ-III и протеина С в крови при острых формах ДВС обгоняет депрессию факторов свёртывания крови. Возникают гепаринрезистентность и тромбогенность, поскольку АТ-III является кофактором гепарина. Сравнительно рано при ДВС снижается и содержание в плазме некоторых активаторов плазминогена. При глубоком повреждении эндотелия в крови возрастает уровень фактора Виллебранда. Следует отметить, что во II фазе ДВС-синдрома (переходной от гипер- к гипокоагуляции) возникает разнонаправленность сдвигов многих показателей, когда одни тесты ещё свидетельствуют о гиперкоагуляции, а другие - о гипокоагуляционных.

В отличие от вышеописанных сдвигов показателей гемостаза, свойственных острой и подострой формам ДВС-синдрома, при хроническом ДВС диагностика затруднена. В фазе гиперкоагуляции хронической формы ДВС отмечены повышение активности прокоагулянтных факторов, гиперфибриногенемия, тромбоцитоз, уменьшение парциального тромбопластинового времени. При хронических формах ДВС могут иметь место, как развитие тромбоцитоза, так и развитие тромбоцитопении и гипофибриногенемии.

Одним из частых и опасных проявлений ДВС является развитие геморрагического синдрома, возникающего при острой форме ДВС в фазе гипокоагуляции. Однако уже в ранней фазе гиперкоагуляции или в переходной фазе от гипер- к гипокоагуляции возникают множественные геморрагии на фоне нормального или сниженного содержания фибриногена в крови. Повышение кровоточивости характеризуется появлением синяков, кровоподтёков, гематом, кровоизлияний в различные органы, развитием носовых, желудочно-кишечных, лёгочных, почечных, маточных кровотечений. Повышенная кровоточивость при ДВС-синдроме приводит к развитию постгеморрагической анемии, а в тяжёлых случаях – к геморрагическому шоку.

Характерной особенностью ДВС-синдрома является блокада микроциркуляции в различных органах и тканях с последующим нарушением их трофики и функциональной активности. Шок-органами при ДВС-синдроме являются лёгкие, почки, желудок и кишечник, реже поражается печень. Закупорка сосудов лёгких микросгустками фибрина, агрегатами клеток крови, избыточное накопление в лёгких вазоактивных соединений приводят к развитию отека лёгких, появлению инфарктов лёгких, респираторного дистресс-синдрома. Последний характеризуется появлением одышки, цианоза, гипоксемией и гиперкапнией.

Расстройства системной гемодинамики и микроциркуляции при ДВС-синдроме приводят к развитию преренальной и ренальной форм почечной недостаточности, характерными признаками которой являются олигоанурия, появление в моче белка, цилиндров, эритроцитов, увеличение в крови остаточного небелкового азота, расстройства электролитного баланса и кислотно-основного состояния. Нередко отмечаются тяжёлые сочетанные осложнения ДВС-синдрома в виде шокового лёгкого и острой почечной недостаточности, или почечной и печёночной недостаточности. Нередко при почечной недостаточности развивается гемолитико-уремический синдром.

Микротромбоз и стаз в сосудах слизистой 12-перстной кишки и желудка, появление множества геморрагий приводят к глубоким дистрофическим изменениям в слизистой, нарушения репаративной регенерации слизистой, появлению острых эрозий и кровотечений. Вторичное поражение печени при ДВС-синдроме встречается значительно реже, проявляется развитием паренхиматозной желтухи. Чаще нарушение структуры и функции печени предшествует развитию ДВС-синдрома, являясь одной из его причин. При ДВС-синдроме септического происхождения, а также осложняющего различные виды шока, возможно развитие надпочечниковой недостаточности, центрогенного несахарного диабета.

Сепсис и септический шок как системный ответ организма на инфекцию

Сепсис и септический шок представляют собой системный ответ организма на инфекцию, проявляющийся комплексом стереотипных метаболических, функциональных и структурных нарушений. Возникновение сепсиса и септического шока обусловлено интенсивной продукцией под влиянием инфекционных патогенных факторов комплекса цитокинов, являющихся медиаторами воспалительного процесса [2,3]. Сепсис и септический шок являются основными причинами летального исхода у критических больных, в связи с чем очевидна дальнейшая необходимость детализации существующих представлений о патогенезе указанных форм патологии,

В последние годы возрастают факторы риска развития септических состояний в связи с внедрением новых хирургических и медицинских технологий, в частности, интубационного оборудования, хирургических протезов, сосудистых и мочевых катетеров, повреждающих ткани и тем самым способствующих проникновению эндогенной микрофлоры через гистогематический барьер в кровь. Обращает на себя внимание тот факт, что терминальный отдел подвздошной кишки и слепая кишка являются естественным резервуаром грамотрицательных бактерий и других веществ, содержащих эндотоксины.

Повреждение целостности слизистой кишечника, повышение проницаемости гистогематического барьера могут иметь место не только при локальных воспалительно-деструктивных процессах в кишечнике, но и при различных стрессовых ситуациях, осложняющихся нарушением кровообращения в кишечнике, развитием ишемии, гипоксии, избыточным освобождением водородных ионов, лизосомальных гидролаз, цитокинов, что приводит к интенсивному поступлению микрофлоры в системный кровоток с последующим развитием септического состояния.

Сепсис нередко осложняет развитие травматического шока, геморрагического шока, кишечной непроходимости. Способствуют развитию сепсиса вторичные иммунодефицитные состояния, возникающие вследствие применения иммуносупрессоров: кортикостероидов, химиотерапии, радиации. Увеличение риска развития сепсиса отмечается при панкреатитах, сахарном диабете, жировой эмболии, травматическом повреждении различных тканей и других формах патологии. Частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса в большинстве клинических центров примерно одинаковая. Следует отметить, что при применении больших доз антибиотиков широкого спектра действия возникают массовая гибель бактерий в микробиоценозах кишечника, лёгких, мочеполовой системы и всасывание в кровоток продуктов распада микроорганизмов, в частности, эндотоксинов. Последнее приводит к развитию эндотоксикоза, осложняющегося нередко эндотоксиновым шоком.

Развитие септического ответа индуцируют гликоколикс грамположительной микрофлоры, предшественники пептидогликана и другие компоненты клеточной стенки, которые индуцируют продукцию таких медиаторов воспаления, как ФНО, ИЛ-1, а также активируют альтернативные пути активации комплемента, изменяют активность макрофагов и лимфоцитов [3]. Одним из токсинов, выделенных при грамположительном сепсисе, является токсин-1, который, действуя подобно эндотоксину, вызывает синдром септического шока, инициирует системный воспалительный ответ. Подобно грамотрицательным бактериям грамположительные бактерии за счёт продуцируемых ими токсических субстанций повышают проницаемость сосудистой стенки, активируют моноциты, лимфоциты, нейтрофильные лейкоциты, тромбоциты и другие клетки, повышают проницаемость цитоплазматических мембран, вызывая развитие цитолиза.

Ведущая роль в развитии грамотрицательного сепсиса отводится эндотоксину. Липополисахариды (ЛПС), как поверхностные структуры бактериальной клетки, включают О-антигены, несущие в себе сайты связывания для антибактериальных антител, рецепторы для бактериофагов. У человека и животных они вызывают выраженный эндотоксический эффект. Липид А, выделенный из ЛПС различных грамотрицательных бактерий, имеет идентичную организацию и обладает стереотипными биологическими эффектами, в частности, пирогенностью, летальной токсичностью, иммуногенностью, митогенностью, стимулирует альтернативный путь активации комплемента, систему мононуклеарных фагоцитов, освобождение макрофагами лизосомальных ферментов, монокинов, токсических радикалов кислорода, оксида азота, активирует прокоагулянтную систему и систему фибринолиза. Помимо эндотоксина в развитии грамотрицательного сепсиса определённая роль отводится экзотоксинам.

Инфекция сама по себе не является непосредственной причиной комплекса разнообразных метаболических, структурных и функциональных расстройств, свойственных сепсису. Очевидно, что сепсис представляет собой системный воспалительный ответ, индуцируемый не только комплексом токсических соединений, присущих бактериальной клетке, но и громадным количеством образующихся медиаторов воспаления в клетках различных органов и тканей, обладающих взаимным потенцирующим действием и обусловливающим полиморфизм клинических проявлений патологии.

Характерным признаком сепсиса является развитие лихорадочной реакции, обусловленной избыточной продукцией эндопирогенов. В ряде случаев у пожилых субъектов с исходно нарушенной терморегуляцией сепсис развивается на фоне гипотермии. Нарушения внешнего дыхания проявляются вначале развитием гипервентиляционного ответа с последующим формированием дыхательного алкалоза и утомлением дыхательной мускулатуры.

Выраженные функциональные сдвиги свойственны сердечно-сосудистой системе, которые в конечном итоге в значительной мере определяют исход сепсиса, причём в ранней фазе сепсиса отмечается снижение периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличения сердечного выброса, результатом чего является гипотензия. Позднее сердечный выброс может снижаться, между тем периферическое сосудистое сопротивление либо остаётся сниженным, либо возрастает, однако гипотензия сохраняется. Естественно, что снижение артериального давления, а также патогенное воздействие токсических и ферментных факторов патогенности микроорганизмов являются причинами развития преренальной, а затем ренальной формы почечной недостаточности с характерными признаками её в виде гиперазотемии и олигурии. Достаточно быстро вовлекается в системный воспалительный процесс печень, развиваются желтуха, диспротеинемия. При сепсисе нередко поражается и центральная нервная система, что проявляется дезориентацией больного, летаргией, возбуждением. Одним из ранних проявлений сепсиса является расстройство коагуляционного гемостаза и фибринолиза, развитие ДВС-синдрома.

Неуклонное падение артериального давления, депонирование крови в периферических сосудах, развитие явлений стаза, внутриорганных и внутриполостных геморрагий являются важнейшими факторами прогрессирующей острой сосудистой недостаточности, полиорганной недостаточности, первичной остановки дыхания и гибели больного. Грозным осложнением сепсиса является септический шок, характеризующийся прогрессирующей гипотензией, несмотря на инфузионную терапию, нарушением тканевой перфузии, развитием лактатацидоза, олигурии, полиорганной недостаточности, расстройствами гемостаза и микроциркуляции, развитием геморрагического синдрома. Септический шок скоротечен, диагностика его достаточно трудна, несмотря на стереотипность клинических проявлений, требует незамедлительной патогенетически обоснованной терапии, адаптированной к характеру метаболических и функциональных расстройств у конкретного данного больного.

Механизмы развития эндотоксикоза

В настоящее время более чётко систематизированы механизмы развития эндотоксикоза и соответственно грамотрицательного сепсиса. Первичные или начальные этапы развития обусловлены способностью эндотоксина рецептироваться различными клетками крови. Активная клеточная акцепция ЛПС в организме объясняет феномен диссоциации между степенью эндотоксемии и тяжестью клинических проявлений патологии, когда при отсутствии циркулирующего токсина в крови развивается характерная картина токсикоза и шока. Важнейшими медиаторами септического воспалительного ответа являются комплемент; продукты метаболизма арахидоновой кислоты – простагландины, лейкотриены, простациклин, тромбоксан; цитокины - ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8; гистамин; молекулы адгезии; каскад ферментов прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем; лизосомальные ферменты; активные формы кислорода; оксид азота и др. [13,14].

Эти медиаторы, что очевидно, являются и медиаторами локальной воспалительной реакции. Мононуклеары служат источником выброса ФНО и ИЛ-1, являющихся основными медиаторами эндотоксемии, а также способствуют образованию метаболитов арахидоновой кислоты - лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана А₂, протеолитических ферментов, активных форм кислорода, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), оксида азота [7]. Антигенстимулированные полиморфноядерные лейкоциты при септических реакциях также являются источником образования ряда цитокинов, в частности, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), фактора хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), катионных белков, нейтральных и кислых протеаз, эндопирогенов, лейкотриенов, простагландинов, свободных радикалов. В процессе дегрануляции тучных клеток и базофилов у больных с системным воспалительным процессом высвобождаются гистамин, серотонин, ФХЭ, ФХН, ФАТ, лейкотриены, протеазы.

Возникающие при септических состояниях реакции адгезии и агрегации тромбоцитов также приводят к высвобождению комплекса биологически активных соединений, в частности, катехоламинов, серотонина, тромбоксана А₂, тромбоцитарных факторов свёртывания крови. Каскад комплемента, как и множество других реакций, вовлечён в патогенез сепсиса. Патологическая активация комплемента может начинаться при участии бактерий, иммунных комплексов, повреждённых клеток эндотелия. В свою очередь, продукты каскада комплемента могут активировать нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, которые включаются в системную воспалительную реакцию с помощью лизосомальных энзимов, цитокинов, свободных радикалов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.

Клинические наблюдения показывают, что при сепсисе раньше всего поражаются лёгкие. Основная причина дисфункции лёгких обусловлена повреждением эндотелия под влиянием эндотоксина и цитокинов: ФНО, ИЛ-1, ФАТ лейкотриенов, тромбоксана А₂, оксида азота, свободных радикалов, вызывающих повышение проницаемости сосудов. Однако избыточное накопление вазоактивных соединений при септическом шоке сочетается с неоднозначным изменением тонуса сосудов: вазодилатирующий эффект сочетается с вазоконстрикцией и развитием локальной ишемии. Последнее связано, по-видимому, с нарушением сбалансированности прессорных и депрессорных факторов в сосудах различных органов и тканях. В качестве примера можно привести следующие нарушения взаимодействия вазоактивных соединений в динамике сепсиса.

Так, установлено, что эндотоксин, ФНО, ИЛ-1 активируют NO-синтетазу в гладкомышечных клетках эндотелия сосудов и приводят к биосинтезу и освобождению значительного количества NO [9,15]. В свою очередь, NO внутри гладкомышечной клетки образует комплекс, являющийся активатором гуанилатциклазы. Последняя обеспечивает возрастание уровня цГМФ и развитие вазодилятации сосудов при септических состояниях. Важным внутриклеточным фактором активации сосудистой NO-синтетазы является кальций, который в комплексе с белком кальмодулином переводит фермент в активное состояние [11]. Таким образом, опосредованно через образование NO при септических состояниях могут возникать вазодилатация, снижение чувствительности гладкомышечных элементов сосудов к действию прессорных факторов.

Обращает на себя внимание и тот факт, что ФНО и ИЛ-1 свойственна прямая цитотоксичность, реализуемая через экспрессию соответствующих генов с последующим развитием апоптоза (программированной гибели клеток). Эти цитокины и ФАТ вызывают развитие гипотонии, повышение проницаемости резистивных сосудов с экстравазацией воды, альбумина, эритроцитов.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о важной роли свободных радикалов в дезинтеграции биологических мембран клеток и сосудистой стенки при сепсисе и септическом шоке. Промежуточные продукты пероксидации липидов обладают мощным сосудорасширяющим действием, а конечная генерация гипохлоридных и гипероксидных радикалов полностью дезорганизует метаболизм клеток.

Таким образом, коллаптоидно-шоковую артериальную гипотонию при сепсисе обусловливают вазоактивные соединения с разнонаправленными механизмами действия: ФНО, ФАТ, ИЛ-1, лейкотриены, простагландины, кинины, комплемент, гистамин, серотонин и др. Прогрессирующая гипотония в динамике шока сочетается с экстравазацией жидкости, патологическим депонированием крови, развитием стаза, тромбоза, геморрагий в сосудах микроциркуляторного русла различных органов и тканей, что приводит к развитию в них дистрофических процессов, очаговых некрозов.

Расстройства микроциркуляции при септических состояниях обусловлены активацией трёх взаимосвязанных механизмов: внутреннего механизма формирования протромбиназы за счёт активации XII фактора с участием комплемента, иммунных комплексов, высокомолекулярного кининогена; внешнего механизма гемостаза за счёт освобождения эндотелием и гранулоцитарно-макрофагальными элементами тромбопластина; тромбоцитарного звена системы гемостаза, так как тромбоциты первыми захватывают эндотоксин - ЛПС, активируются и стимулируют различные клеточные элементы к продукции - ФАТ, ФНО, ИЛ-1, протеаз, усиливающих и ускоряющих коагуляцию крови.

Следует отметить, что повышенную свёртываемость крови можно диагностировать лишь в начальной стадии эндотоксикоза, а в поздней - и тем более при шоке – система гемостаза находится в состоянии выраженной гипокоагуляции вплоть до полного несвёртывания крови, что объясняется мощным усилением антикоагуляционного потенциала крови.

Механизмы гипокоагуляции крови включают в себя прямое влияние эндотоксина на антикоагулянтные механизмы за счёт усиления высвобождения антикоагулянтов клеточно-тканевого происхождения. В ответ на первичное усиление активности прокоагулянтной системы крови под влиянием эндотоксина и цитокинов возникает компенсаторное усиление синтеза и секреции естественных первичных антикоагулянтов.

В динамике эндотоксикоза в кровотоке появляются вторичные антикоагулянты, образующиеся в ходе ферментативной деактивации и деградации коагуляционных факторов, а также фибринолиза. Эти вторичные антикоагулянты представлены фибрином, продуктами деградации фибрина и фибриногена, клеточными протеиназами, расщепляющими активные факторы коагуляции, неферментативными комплексами адреналина с гепарином, фибриногеном и его фрагментами. Характерной для эндотоксикоза является и активация фибринолиза по внутреннему и внешнему механизмам [5].

Первый связан с активацией XII фактора, который запускает не только каскад последовательно активирующихся коагуляционных факторов, но одновременно растормаживает плазменные активаторы плазминогена, увеличивая содержание и активность плазмина. Активация внешнего механизма фибринолиза обеспечивается эндотоксином за счёт секреции многочисленных протеаз активированными клетками иммунной и ретикулоэндотелиальной системы. Важнейшими факторами антифибринолитической системы являются белки острой фазы с ингибиторной функцией по отношению к широкому спектру протеаз, в том числе и плазмину. Индукторами синтеза белков острой фазы являются ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ФАТ, интерфероны, ростовые факторы клеток. Антифибринолитическим действием обладают многие липиды плазмы крови – холестерин, липопротеиды, триглицериды.

Как свидетельствуют данные литературы, ведущий механизм активации коагуляционного гемостаза при эндотоксикозе связан с тромбоцитарной и тромбопластиновой активацией его под влиянием комплемента, цитокинов (ФАТ, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, тромбоксан А₂). Преобладающими поставщиками тромбопластина являются эндотелий и макрофагально-гранулоцитарные клетки. При этом в органах не развивается тромботический процесс, несмотря на выраженную его активацию. В условиях гипоксии и ацидоза происходят микроагрегация тромбоцитов и нейтрофилов, адгезированных на эндотелиоцитах, а также выпадение волокон нестабилизированного фибрина в виде микроочагового или сетчатого тонкоплёнчатого покрытия стенки сосудов. Взвешенные в плазме крови тромбоцитарно-эритроцитарные агрегаты сцементированы растворимым фибрином.

Данные изучения коагуляционного потенциала крови свидетельствуют о том, что в динамике эндотоксикоза и эндотоксинового шока происходит блокада стабилизации фибрина за счёт возрастания антипротеазного потенциала крови в связи с усилением макрофагально-гранулоцитарной продукции цитокинов, усилением синтеза печенью белков острой фазы, обладающих антикоагулянтной активностью.

Активируемая, в условиях эндотоксикоза, NO-синтетаза эндотелия обеспечивает избыточную продукцию NO, обладающего не только выраженным вазодилатирующим действием, но и выступающим в роли ингибитора агрегации тромбоцитов и тем самым подавляющим процессы тромбообразования. В необратимой стадии эндотоксикоза иногда возможно усиление генерализованной диссеминации свёртывания крови в магистральных сосудах в связи с исчерпанием антикоагуляционных механизмов гемостаза.

Полисистемность и полифункциональность действия эндотоксина в организме людей, опосредованные комплексом цитокинов, являющихся в значительной мере и медиаторами воспаления, обусловливает выраженные расстройства микроциркуляции, регионарного кровотока и системной гемодинамики с последующим развитием синдрома полиорганной недостаточности. Для септического шока характерны определённые особенности и общие закономерности нарушения структуры и функции в тех или иных органах и тканях.

Патогенетическая терапия

Этот шок по основным патогенетическим механизмам развития является вазогенным, то есть обусловленным прогрессирующей недостаточностью преимущественно базального сосудистого тонуса и соответственно развитием гипотензивного состояния, тромбогеморрагического синдрома, патологического депонирования крови и прочими признаками, свойственными другим патогенетическим вариантам шока. В связи с этим очевидно, что патогенетическая терапия включает в себя комплекс мероприятий, используемый при различных видах шока, в том числе при травматическом, геморрагическом.

Это, прежде всего следующее.

1. Устранение дефицита объёма циркулирующей крови, обусловленного патологическим депонированием крови.

2. Регуляция сосудистого тонуса и сократительной способности миокарда.

3. Поддержание адекватного внешнего дыхания.

4. Регуляция кислотно-основного состояния.

5. Общая дезинтоксикационная терапия гемосорбция, плазмаферез, гемодиализ, лимфоферез, антибактериальная терапия.

6. Витаминотерапия.

7. Регуляция коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза.

8. Гормональная терапия, в частности, использование глюкокортикоидов для поддержания сосудистого тонуса.

9. Использование антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов.

В последние годы наметились новые тенденции в терапии сепсиса, ведущим этиологическим фактором развития которого являются эндотоксины грамотрицательных бактерий. Считается целесообразным использование препаратов, блокирующих каскад арахидоновой кислоты, образование лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана и свободных радикалов, образующихся в процессе взаимопревращений метаболитов арахидоновой кислоты. К числу таких препаратов относят ингибиторы циклоксигеназы, а также фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ).

Широкое распространение получает и иммунотерапия эндотоксикоза и грамотрицательного сепсиса. В настоящее время в основном в зарубежной лабораторно-производственной практике получены и испытаны моноклональные антитела к основным цитопатогенным цитокинам – ФАТ, ФНО, ИЛ-1. В настоящее время испытан и широкий спектр человеческих моноклональных антител к эндотоксину против его липидного А-ядра [10]. Другим направлением иммунокоррекции при грамотрицательном сепсисе является обнаружение возможности ингибирования связей между эндотоксином, а также моноцитами и тканевыми макрофагами в целях подавления продукции соответствующих цитокинов и опосредованной ими патологии.

В этих целях синтезирован так называемый предшественник липида А, протекторный эффект которого апробирован в эксперименте на животных. При этом отмечено значительное угнетение освобождения цитокинов. Одним из цитотоксических факторов для грамотрицательных бактерий является так называемый протеин, повышающий бактериальную проницаемость (ППБП), выделенный из гранул нейтрофилов. ППБП при введении крысам обеспечивал протекторный эффект против широкого спектра бактерий, если его вводили не позднее 30-60 минут после эндотоксина. Таким образом, иммунокоррекция при сепсисе находится в стадии разработки и, по всей вероятности, является перспективным направлением в комплексной терапии сепсиса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М., 1988.

2. Броун Р. // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций / Пер. с англ. и нем.; Под ред. проф. Э.В. Недашковского. - Архангельск - Тромсе, 1995. - С. 140-145.

3. Бэлк Р. // Актуальные проблемы реаниматологии и анестезиологии. Освежающий курс лекций / Пер. с англ. и нем.; Под ред. проф. Э.В. Недашковского. - Архангельск - Тромсе, 1995. - С. 125-139.

4. Гаврилов О.К. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови. - М., 1981

5. Грачев С.В., Якунин Г.А., Новочадов В.В., Ярошенко И.Ф. // Клинич, и лаб. диагностика. - 1992. - № 5. - С. 6-10.

6. Гулло А. // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций / Пер. с англ. и нем.; Под ред. проф. Э.В. Недашковского. - Архангельск-Тромсе, 1997. - С. 243-247.

7. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Факты и концепции. - М., 1989. - 256 с.

8. Карли Фр. // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций / Пер. с англ. и нем.; Под ред. проф. Э.В. Недашковского. - Архангельск - Тромсе, 1997. - С. 31-34.

9. Марков Х.М. // Патол. физиол. и экспер. терапия. - 1996. - № 1. - С. 34-39.

10. Поэзе М., Рэмсэй Дж. // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций / Пер. с англ. и нем.; Под ред. проф. Э.В. Недашковского. - Архангельск - Тромсе, 1997. - С. 292-295.

11. Раевский К.С. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1997. - Т. 123, № 5. - С. 484-490.

12. Cotran R.S., Pober J.S. Cytokine-endothelial interactions in inflammation, immunity and vascular injury // Journal of the American Society of Nephrology. - 1990. - Vol 22. - P. 8-235.

13. Dinarello C.A., Cannon J.G., Wolff S.M. New concepts on the pathogenesis of fever // Reviews of infections Diseases. - 1988. - Vol. 10. - P. 168-190.

14. Evans G.F., Snyder V.M., Butler L.D. et al. Differential expression of in-terleukin-1 and tumor necrosis factor in murine septic shock models // Circulatory Shok. - 1989. - Vol. 29. - P. 279-290.

15. Forstermann H., Schmidt H.H., Pollock J.C. // Biochem. Pharmacol. - 1991. - Vol. 42. - P. 1849-1957.

16. Pullicino E.A., Carli F., Poole S. et al. // Limphokine Research. – 1990. - N 9. - P. 231-238.