Синтез и биологическая активность аминонафтохинонов

Синтез и биологическая активность аминонафтохинонов  Аминафтохиноны являются хорошо изученной группой соединений. Для β ­аминонафтохинонов   в   основной   используются   четыре   общих получения   метода: 1. 1,4­присоединение   аминов   или   аммиака   к   хиноидной   системе связей; 2. Нуклеофильное   замещение   атомов   галогенов,   метокси­   или гидроксигрупп в хиноидном ядре; 3. Синтез   аминонафтохинонов   из   аминобензохинонов   по   реакции Дильса – Альдера; 4. Восстановление   нитро­,   нитрозо­   и   азидопроизводных нафтохинонов в амины. Наиболее   простым   способом   синтеза   аминонафтохинонов   является прямое   аминирование   нафтохиноидного   ядра,   проводимое   с   помощью аммиака   [52,53],   аминов   [54­56],   аминокислот   [57],   О­алкил­   и бензилгидроксиламинов   [58]   и   азидотриметилсилана   [59].   Основным недостатком   этого   подхода   к   синтезу   аминонафтохинонов   является   его низкая региоселективность, что связано с возможностью протекания реакции аминирования как по пути 1,2­, так и 1,4­присоединения/отщепления. Недавно было   установлено,   что   нафтохиноны   региоселективно   взаимодействуют   с различными аминами по действием ультразвука в присутствии молекулярного йода [60]. Для нафтазаринов аминирование дополнительно осложняется кето­ енольной и амино­иминной таутомерией интермидиатов, образующихся в ходе взаимодействия нафтазаринов с аминами. Так, в работе [53], при обработке нафтазарина 1 бутиламином получили смесь   из   семи   идентифицированных   продуктов   и   множества неидентифицированных соединений с общим выходом 8 %.  Применение солей меди,   образующих   комплексы   с   ­гидроксильными   и   кето­группами α нафтазарина, существенно улучшило селективность этой реакции и повысило суммарный выход продуктов аминирования 29­32 до 60 % (Схема 4).                                          Схема 4 OH O OH O 1 BuNH2/ROH Cu(OAc)2 NHBu O OH O NHBu + O OH 29 (42%) OH O 30 (5 %) NHBu + OH O NHBu O + BuHN BuHN BuHN + BuHN OH O 31 (10%) OH O 32 (3%) Взаимодействие   природного   нафтохинона   юглона  33  с   бутиламином приводит к образованию смеси 3­амино и 2­аминоюглонов  34, 35  с низкими выходами. Добавление к реакционной смеси ацетата меди позволяет получить продукты  диаминирования  – 2,6­  и 2,8­диаминопроизводные   юглона  36,37  с суммарным   выходом   90%   (Схема   5)   [61].   Бразильские   химики   также использовали   ацетат   меди   для   эффективного   региоселективного   синтеза различых 2­аминонафтохинонов [62]. Схема 5 NHBu + BuHN NHBu O OH O 37 (60%) BuNH2 O NHBu O BuNH2    BuNH2 Cu(OAc)2 OH O 36 (30%) O OH O 34 (11%) OH O 33 O NHBu OH O 35 (15%) ++ NHBu Мацуока   с   сотр.   установили,   что   при   взаимодействии   2,3­ дихлорнафтазарина  20  с   бутиламином   образуется   преимущественно   2­ бутиламино­6,7­дихлорнафтазарин  38  –   продукт   присоединения   амина   по двойной   связи   нафтазаринового   ядра   [55].   Выход   2­бутиламино­3­ хлорнафтазарина  39  –   продукта   замещения   атома   хлора   сильно   зависел   от растворителя.  Так,  при   проведении   реакции   в   этаноле,   авторы   получили  2­ с   выходом   76%   и   2­бутиламино­3­ амино­6,7­дихлорнафтазарин  38  хлорнафтазарин  39  с   выходом   1%.   В   других   растворителях   (дихлорметане, бензоле и ацетонитриле) реакция протекала с меньшей региоселективностью и приводила к смеси продуктов замещения и присоединения (Схема 6). Схема 6 OH O OH O Cl Cl + NHBu OH O BuNH OH O 38 (76%) Cl Cl C2H5OH BuNH CH2Cl2 OH O OH O 20 Cl Cl OH O 38 (39%) + NHBu NHBu Cl OH O 39 (1%) NHBu Cl OH O OH O 39 (14%) Ещё   одним   способом   синтеза   аминонафтохинонов   является нуклеофильное   замещение   атомов   галогенов   в   доступном   2,3­ дихлорнафтохиноне 40 или 2,3­дибромнафтохиноне 41 (Схема 7).             Схема 7 X X           RNH2/EtOH R=Alk, Ar, Het O O 40=Cl 41=Br O O R X N H Эта   реакция   применяется   для   получения   различных моногалогензамещённых алкил­, арил­ и гетариламино­1,4­нафтохинонов [63]. Аминохлорнафтохиноны   обладают   широким   спектром   биологической активности, в частности антибактериальной и фунгицидной активностью  in vitro  в   отношении   патогенных   бактерий   и   грибов  Bacillus  subtilis, Pseudomonas  aeruginosa,  Candida  albicans,  Aspergillus  niger,  Tricophyton mentagrophytes  [63].   3­Амино­2­хлорнафтохинон   показал   выдающуюся антималярийную активность против  Plasmodium  falciparum  [64]. В тестах  in vitro  он   был   вдвое   более   активен,   чем   лекарственный   препарат   хлорохин, применяющийся  для лечения малярии. В работе [65], посвящённой  поиску гердицидов, японские учёные показали, что 3­амино­2­хлор­1,4­нафтохинон обладает высокой гербицидной активностью на культуре риса Orysa sativa. Замещение атомов галогенов в нафтазаринах протекает более сложно из­за наличия кето­енольной таутомерии. Селективность реакции, структура образующихся продуктов и их выход зависят от многих факторов, таких как реакционная способность субстрата и амина, реакционная среда, температура. Например, 2,3­дихлорнафтазарин  20  селективно реагирует с анилином, и в результате с выходом 70% образуется единственный продукт замещения – 2­ анилино­3­хлорнафтазарин [66].