СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ФТОРПРОИЗВОДНЫХ 6,11-БЕНЗО[b]ФЕНАЗИНХИНОНОВ

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ФТОРПРОИЗВОДНЫХ 6,11­БЕНЗО[b]ФЕНАЗИНХИНОНОВ Красноярский государственный педагогический университет им. В.П. Астафьева, Российская Федерация, 660060 Россия, Красноярск, ул. А. Лебедевой, 89. E­mail: gornostaev@kspu.ru Лебедева Э.С. Известно, что 2,3­дихлор­5,8­дигидрокси­1,4­нафтохинон (дихлор­нафтазарин), а также различные его   производные   обладают   ярко   выраженной   биологической   активностью.   На   основе   препаративно доступного   2,3­дихлорнафтазарина   (I)   получены   различные   продукты,   в   том   числе,   проявляющие противоопухолевую   активность   [1,2].   Полигидрокси­1,4­нафтохиноны   обладают   свойством   протектора миокарда при его ишемии и реперфузии [3]. Некоторые производные нафтазарина являются метаболитами иглокожих   [4].   Опубликованы   работы,   посвященные   химическим   модификациям   дихлорнафтазарина   с целью получения веществ, пригодных для использования в качестве красителей для лазерной техники [5]. В связи с этим интерес вызывает поиск реакций химической модификации на основе дихлорнафтазарина и его производных. Способами   функционализации   2,3­дихлорнафтазарина   является   его   арилоксилирование   и ариламинирование, в ходе которых происходит замещение одного атома хлора [1,6]. Получаемые при этом 2­арилокси­   и   2­ариламино­3­хлор­5,8­дигидрокси­1,4­нафтохиноны   представляют   интерес   в   качестве объектов   дальнейшей   функционализации.   5,8­диметокси­   и   5,8­диацетилокси­2­хлор­3­ арилоксинафтазарины перспективны в связи с проявляемой ими противоопухолевой активностью [1].   Так, Для   исследования   подобной   реакции   в   ряду   нафтазарина   был   синтезирован   целевой   2­(4­ фторанилино)­3­хлор­5,8­дигидрокси­1,4­нафтохинон (IId) по следующей схеме: OH O OH O I Cl Cl + NH2 OH O F OH O IId H N Cl F ЯМР1Н­спектры  полученного соединения  IId  соответствует  представленной  структуре.  В  очень слабом поле наблюдаются сигналы протонов двух гидроксильных групп (10 и 10,5 м.д.), в области 9,5 м.д. – сигнал   протона   вторичной   аминогруппы,   остальные   сигналы   шести   ароматических   протонов   лежат   в интервале 7,0­8,5 м.д. OH O X OH O Cl Cl + R X = NH2, OH OH O I OH O II X Cl R H N Cl OH O OH O IId F Известно,   что   2­ариламино­3­хлор­1,4­нафтохиноны   (II)   при   обработке   азидом   натрия   в диметилформамиде дают 6,11­бензо[b]феназинхиноны (III) [1,2], наряду с побочным продуктом – 2­амино­ 3­анилино­1,4­нафтохинонами   (IV).   Соотношение   продуктов   варьирует   в   зависимости   от   характера заместителей в бензольном кольце, при этом выход мажорного продукта 6,11­бензо[b]феназинхинона (II) не превышает 60%. X O H N Cl X O X O  NaN3 DMFA N N + H N NH2 X IIa­b O X = H(a), OH(b) X O IIIa­b X = H(a), OH(b) O X IVa­b X = H(a), OH(b) Нами установлено, что 2­(4­фторанилино)­3­хлор­1,4­нафтохинон (IIc) реагирует с азидом натрия, однако вместо ожидаемого продукта (IIIc) образуется 2­амино­6,11­бензо[b]феназинхинон (IIId): H H H N N N Cl Cl Cl O O O O O O IIc IIc IIc  NaN3  NaN3  NaN3 DMFA DMFA DMFA F F F O O O O O O O O O O O O N N N N N N IIIc IIIc IIIc N N N N N N IIId IIId IIId F F F NH2 NH2 NH2 На рис. 1 и рис. 2 представлены ЯМР1Н­спектры исходного 4­фторанилинонафтохинона (IIc) и продукта его циклизации под действием азида натрия (IIId). В спектре исходного соединения IIc характерный сигнал протона вторичной аминогруппы наблюдается в области 9,3 м.д. В то время как, в продукте реакции IIId в области   7,0   м.д.   имеется   синглетный   сигнал   двух   протонов   первичной   аминогруппы.   Предложенную структуру продукта циклизации также подтверждает масс­спектр, в котором пик молекулярного иона, [M +] = 275, равен молекулярной массе 2­амино­6,11­бензо[b]феназинхинона (IIId). H N Cl O O IIc F Рис. 1. ЯМР1Н­спектр 2­(4­фторанилино)­3­хлор­1,4­нафтохинона IIc. N N O O IIId NH2 Рис. 3 ЯМР1Н­спектр 2­(4­фторанилино)­3­хлор­5,8­дигидрокси­1,4­нафтохинона IId. Реакция   2­(4­фторанилино)­3­хлор­5,8­дигидрокси­1,4­нафтохинона   (IId)   с   азидом   натрия протекает не столь однозначно, как в случае с 2­(4­фторанилино)­3­хлор­1,4­нафтохиноном (IIc). Наряду с ожидаемым   2­амино­7,10­дигидрокси­6,11­бензо[b]феназинхиноном   (IIIf),   образуется   2­азидо­7,10­ дигидрокси­6,11­бензо[b]феназинхинон (IIIе), а также побочный продукт 2­(4­фторанилино)­3­амино­5,8­ дигидрокси­1,4­нафтохинон (IVc). H N Cl OH O OH O IId OH O  NaN3 DMFA F OH O IIIe OH O N N N N OH O IIIf N3 + NH2 OH O H N NH2 F OH O IVc 2­Амино­6,11­бензо[b]феназинхинон   (IIId)   образуется   из   соответствующего   аминохинона   IIс   с высоким   выходом   (90%)   и   может   быть   подвергнуто   дальнейшей   модификаций.   Мы   установили,   что феназинхинон IId вступает в реакцию с хлорацетилхлоридом с образованием продукта V: O O N N IId Cl C H2 O Cl NH2 N N O O V N H CH2 Cl O O O N N V N H CH2 Cl O Рис. 4 ЯМР1Н­спектр 2­хлор­N­(6,11­диоксо­6,11­дигидробензо[b]феназин­2­ил)ацетамида V. Соединение   IV   содержит   в   молекуле   атом   хлора,   способный   к   нуклеофильному   замещению   в реакциях со вторичными аминами: O O N N V NH X CH2 Cl O N H O O N N CH2 N X O N H VIa­b X = H(a); O(b) Строение синтезированных продуктов подтверждено физико­химическими методами анализа. Таким образом, были получены производные 6,11­бензо[b]феназинхинона, содержащие в кольце амино­ или гидроксильные группы и способные к дальнейшей модификации с целью получения соединений, обладающих практически ценными свойствами. Рис. 2. ЯМР1Н­спектр 2­амино­6,11­бензо[b]феназинхинон IIId. Литература [1] Chang H.­X., Chou T.­Ch., Savaraj N., Liu L.F., Yu Ch. Cheng C.C. J. Med. Chem., 1999, 42, 405­408. [2] Huang L.­J., Chang F.­C., Lee K.­H., Wang J.­P., Teng C.­M., Kuo S.­C. Bioorgasnic&Medicinal Chemistry, 1998, 6, 2261­2269. [3] Campbell C.A., Kloner R.A., Alker K.J., Braunwald E. J. Am. Cardiol, 1986, 8, 1169­1174. [4] Thomson R.H. Naturally occurring quinones. 4th ed. L.; N.Y.: Blackie Acad. and Professional, 1997. [5] Matsuoka M., Kim S.H., Kitao T. Journal of the Chemical Society, 1985, 17, 1195­1196. [6] Nakazumi H., Kondo K., Kitao T. Synthesis, 1982, 10, 878­879. [7] J. A. VanAllan, G. A. Reynolds, R. E. Adel J. Org. Chem, 1962, 28, 520­524.